嗜铬细胞瘤的用药治疗
嗜铬细胞瘤的用药治疗
饮食保健
注意膳食平衡：膳食平衡是维持机体免疫力的基础，普通食物是机体营养素的最好俩员，对于存在营养不良等临床情况的患者应进行个体化的营养治疗。
食物多样化、搭配合理化：要保证摄取均衡全面的营养，每日食物多样化是必需的，即按照中国居民平衡膳食宝塔展示的五大类食物的比例进行搭配。
少量大餐、吃清淡易消化的食物：对于放化疗及手术后的病人由于消化功能减弱，增加进餐次数可以达到减轻消化道负担，同时增加食物摄入量的目的。 不宜忌口：忌口应根据病情病性和不同病人的个体特点来决定，不提倡过多的忌口。一般患者需限制或禁忌的食物有：高温油炸、烟熏烧烤、辛辣刺激、油腻生硬的食物等。 多选择具有抗癌功效的食物：蔬果类(如芦笋、胡萝卜、菠菜、西红柿、西兰花、薯类、猕猴桃、柑橘)、大豆及其制品类、食用菌、坚果、海藻类、薏米仁、牛奶、鸡蛋等。
中医治疗小细胞癌
(1)同时性多发：表现为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，单侧肾上腺多发肿瘤，腹膜后多发肿瘤，但未见肾上腺和肾上腺外同时发生嗜铬细胞瘤。
(2)异时性多发：即嗜铬细胞瘤术后在首发肿瘤之外其他部位嗜铬组织再次发生肿瘤。同时性多发嗜铬细胞瘤与异时性多发嗜铬细胞瘤的病理改变基本一致，可能为相同致病因素所致。同侧腹膜后复发肿瘤是在原肿瘤以外嗜铬体中复发，肿瘤病理亦未见恶性改变。这种同时或异时性多发可能与嗜铬细胞瘤多中心发生的时间先后有关。有人认为复发性嗜铬细胞瘤几乎都发生在肾上腺外，本组资料显示，单发肿瘤术后复发嗜铬细胞瘤既可发生于肾上腺组织，又可发生于肾上腺外嗜铬体中。同时性多发与异时性多发嗜铬细胞瘤术后再次复发嗜铬细胞瘤的比率明显高于单发肾上腺嗜铬细胞瘤，复发部位在腹膜后嗜铬体中，且可以多次复发，这主要与肾上腺外腹膜后嗜铬体分布范围广泛，肿瘤生物学特性活跃有关。
多发嗜铬细胞瘤可根据其临床表现、24h尿ca、vma做出定性诊断，定位诊断主要根据 b超、ct检查。双侧肾上腺嗜铬细胞瘤由于范围局限常可明确肿瘤部位, 而肾上腺外腹膜后多发嗜铬细胞瘤由于发生范围广泛，肿瘤大小不一， b超、ct检查难以确定肿瘤的数目，近年来采用131i-mi bg作全身扫描，可早期发现多发的微小嗜铬细胞瘤，尤其是发现肾上腺外多发嗜铬细胞瘤的功能优于ct[1,2]。术中探查也是发现肾上腺外多发性嗜铬细胞瘤的重要手段。本组 3例术中切除腹膜后嗜铬细胞瘤1～3枚，血压下降不明显，后经进一步探查又切除肿瘤1～4枚，血压降至正常。因此，对肾上腺外嗜铬细胞瘤手术切除后血压下降不明显者需注意肿瘤多发的可能，应仔细探查腹膜后交感神经节。由于多发性嗜铬细胞瘤临床症状凶险，应做充分的术前准备，降压、扩充血容量，改善心脏功能是治疗成功的关键。双侧肾上腺肿瘤可采取经腹部切口，亦可采取经十一肋胸膜外切口同时行双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术。首先切除肿瘤体积小、安全容易的一侧，术中注意保存正常肾上腺组织，以防止术后肾上腺皮质功能低下，本组双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术后无一例出现肾上腺皮质功能低下。腹膜后多发嗜铬细胞瘤多采取经腹部切口，以利术中探查。
由于多发性嗜铬细胞瘤术后易于其他部位嗜铬组织再发肿瘤，尤其是腹膜后嗜铬体中有微腺瘤存在的可能，即使术中仔细探查也难以发现。因此，术后严密随访十分重要。
如何正确诊断嗜铬细胞瘤
1.定性诊断 嗜铬细胞瘤的诊断是建立在血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定的基础上的但因为嗜铬细胞瘤在高血压患者中的发病率并不高，不可能对每一位高血压患者均进行筛查而且有些嗜铬细胞瘤患者没有高血压如有以下情况则应进行诊断性检查：有类似嗜铬细胞瘤的典型的发作性症状而且伴有高血压;高血压对常规降压药反应不好;恶性高血压或急进性高血压(视网膜渗出性改变或伴有视盘水肿);服用降压药引起高血压发作，尤其是在应用β受体阻滞剂后;在运动、手术诱导麻醉插管牵拉腹部脏器分娩或应用造影剂时引起发作性高血压;家族成员有嗜铬细胞瘤或有家族性MEN;血压变化很大(如高血压-低血压交替);自发性的体位性低血压;影像学检查发现肾上腺意外瘤。
2.定位诊断 利用各种影像学检查可协助对嗜铬细胞瘤进行定位，来指导治疗。
(1)B超：具有价格便宜简便易行的优点可以检出肾上腺内直径>2cm的肿瘤，一般瘤体有包膜边缘回声增强，内部为低回声均质如肿瘤较大，生长快时内部有出血、坏死或囊性变超声表现为无回声区但B超对于过小或是肾上腺外一些特殊部位的肿瘤(如颈部、胸腔内等)不能显示
(2)CT：是目前首选的定位检查手段。嗜铬细胞瘤在CT上多表现为类圆形肿块密度不均匀，出血区或钙化灶呈高密度，增强扫描时肿瘤实质明显强化，而坏死区无或略有强化CT诊断肾上腺内嗜铬细胞瘤的敏感性达到93%～100%但特异性不高只有70%对于肾上腺外嗜铬细胞瘤，如腹腔内小而分散的肿瘤不易与肠腔的断面相区分，因此有可能漏诊。
(3)MRI：在MRI的T1加权像实性肿瘤强度类似肝实质T2加权像信号较高。坏死、囊变区在T1像呈低信号，在T2像为高信号MRI诊断嗜铬细胞瘤的敏感性及特异性与CT相似，其优势在于是三维成像有利于观察肿瘤与周围器官与血管的解剖关系
(4)同位素131Ⅰ标记MIBG扫描：MIBG(间碘苄胍)是NE的生理类似物可被摄取和贮存于嗜铬细胞瘤内，经同位素131Ⅰ标记后能显示瘤体此项检查可以提供全身性的信息，尤其是肾上腺外的肿瘤和恶性嗜铬细胞瘤及其转移灶MIBG的特异性高达95%～100%，但是敏感性只有77%～90%。近年来，用123Ⅰ显像质量更加清晰而且能结合SPECT进行断层扫描对于复发性或恶性嗜铬细胞瘤及肿瘤内有纤维化、解剖结构有变异、肿瘤位于少见部位的定位效果更好。在B超和CT未发现病变疑有异位肿瘤时MIBG显像是诊断嗜铬细胞瘤的首选检查方法。
(5)静脉插管：通过静脉插管分段取血测定CA来明确定位诊断。因操作过程中可能会出现严重的并发症已逐渐被无创性检查所替代。
特别要注意的是，腔静脉分段取血定位检查，对嗜铬细胞瘤定位，尤其对体积小的肿瘤、异位肿瘤或其他检查未能定位的肿瘤，有较高的价值，可给CT扫描提供一定的参考。
嗜铬细胞瘤诊断标准
嗜铬细胞瘤的诊断：
有下列情况者应高度怀疑嗜铬细胞瘤：①持续性或阵发性高血压而无肾脏疫青年患者。②高血压患者，血压波动大，发作时有肾上腺素分泌过多或交感神经过度兴奋表现者，如伴有剧烈头痛、心动过速、面色苍白、出汗、四肢厥冷等。③病程短的恶性高血压伴有糖代谢紊乱，而类似糖尿病者。④基础代谢率高而非甲亢的高血压者。⑤不明原因出现心律不齐、心衰、休克和阵发性腹痛的高血压者。⑥有嗜铬细胞瘤家族史的高血压者。对以上患者，应进一步检查以明确诊断。
(一)首要检查
1.血、尿CA及其代谢物的测定
(1)血浆CA的测定：由于血CA即可以由肾上腺或肾上腺外嗜铬细胞产生，也可在应激状态下由交感神经末梢释放，因而许多生理或病理性因素均可使CA水平升高，限制了它在嗜铬细胞瘤诊断上的应用。血浆CA水平通常无价值，除非血标本采集在发作期或用药以后，如升血糖素可以激发CA释放，或可乐定可降低正常人CA水平。
(2)尿CA的测定：尿的CA比血的CA更准确的反映了体内CA的合成情况。2%~5%的CA以原形从尿中排出。留尿时尽可能的去除各种对测定有影响的因素。尽管绝大多数患者持续分泌过量的CA，但在发作时留尿更可以提高诊断率。
(3) CA代谢物的测定：肾上腺素和去甲肾上腺素的主要代谢产物是间甲肾上腺素、香草扁桃酸(VMA)和高香草酸。正常人尿中这些代谢产物排泄甚少，24小时尿正常值如下：游离肾上腺素和去甲肾上腺素<100μg(<582nmol)，总间甲肾上腺素<1.3mg(<7.1μmol)，香草扁桃酸(VMA)<10mg(<50μmol)，高香草酸(HVA)<15mg(<82.4μmol)。因间甲肾上腺素主要在肾上腺进行代谢，其升高可提示是肿瘤内部CA代谢而来。目前，认为间甲肾上腺素的测定对嗜铬细胞瘤的诊断有很高的灵敏性和特异性。
2.髓质激素及代谢产物的测定
(1)24小时尿3一甲氧基一4羟基苦杏仁酸(3一methoxy一4-hy-droxy-mandelic acid，VMA)的测定：VMA由尿中排出，为肾上腺素和去甲肾上腺素的代谢产物。VMA的测定受很多因素的影响，故常有假阳性或假阴性。正常值：15～35/μmol/24h(3～7mg/24h)，嗜铬细胞瘤患者尿VMA升高，发作期尤然。
(2)24小时尿儿茶酚胺的测定：多采用荧光法，其正常值为小于676μmoL/24h尿。尿肾上腺素和去甲肾上腺素的测定最为敏感，肾上腺素<273nmaol/24h(50mg/24h)，去甲肾上腺素小于885μmol/24h(150mg/24h)。测定前1周，停用肾上腺素能兴奋剂或拮抗剂，如L多巴及甲基多巴，不宜食用含有荧光反应的物质。嗜铬细胞瘤患者，24小时尿儿茶酚胺升高，数倍或数十倍，高于2倍正常值者有诊断价值。
(3)血浆儿茶酚胺测定：测定前停用前述影响测定结果的药物和含有荧光反应的物质。正常值l00～500pg/mL。在高血压发作时，作此检查有较大诊断价值。
2.药理试验
(1)激发试验：因组胺可有意外，小应采用。胰高血糖素(0.5~1mg，2分钟内快速静脉给予)会激发正常血压嗜铬细胞瘤患者血压上升>35/25mmHg。
(2)酚妥拉明试验：假如嗜铬细胞瘤患者有高血压，酚妥拉明5mg静脉给予2分钟内可使血压下降>35/25mmHg。假阳性见于尿毒症、卒中、恶性高血压和服用某些药物(利尿剂)，包括噻嗪类;由于阻滞CA再吸取，亦可致高_血压危象。
改良酚妥拉明试验：酚妥拉明注射前30分钟开始静脉滴注10%葡萄糖液(2ml/min)。注射前采血标本2份测定血糖和胰岛素，注射酚妥拉明后，每隔30秒测血压，共3分钟，重新抽取血标本。如血压下降≥35/25mmHg，血糖降低>71mmol/L(18mg/dl)或胰岛素升高>13μU/ml(>90pmol/L)，则有嗜铬细胞瘤存在。
(3)可乐定试验：试验前终止所有作用于交感神经系统的药物48小时，给予患者可乐定0.3mg，在用药前和用药后12小时测定血尿CA进行比较。正常反应是血浆去甲肾上腺素值降至正常[<400pg/ml(<2364pmol/L)]，至少降低基础值的50%。嗜铬细胞瘤患者维持高值。
(二)定位诊断
在明确诊断后，还必须作出定位诊断，以决定治疗和采取的手术途径。
(1)静脉尿路造影：配合肾上腺区域断层摄片.可对肾上腺或肾上极肿瘤的鉴别提供依据。静脉尿路造影时，可见到肾上极上方的肿块阴影，有时可见肾脏向下推移。
(2)腹膜后充气造影：可显示肾上腺及使肾周围肿瘤显影，若能配合断层摄片则显示更清楚。若肿瘤小或在其他部位，则不能显示，该检查有一定的危险性，临床上已被其他检查代替，现已很少采用。
(3)cT及MRI：可发现肾上腺肿块影，可鉴别肾上腺囊肿或髓性脂肪瘤，也可发现肿瘤出血坏死，同时还可明确肿瘤与周围脏器的关系.对施行手术治疗有较多的帮助。
(4)B型超声检查：该检查对肾上腺嗜铬细胞的诊断，阳性率达80%以上。B型超声检查简便易行，且为无创性，可作为常规检查。
(5)131I-间碘苄胍扫描：该检查即可定位，是嗜铬细胞诊断方法中最有效的方法，131I-间碘苄胍(I-metaiodobengyl guanidine，I—MIBG)是一种标有放射碘的肾上腺素能神经阻滞剂，MIBG是由溴苄胺的苄基和胍基组成的化合物，其结构类似去甲肾上腺素，易被嗜铬细胞瘤摄取，对嗜铬细胞瘤有特异性，故能鉴别肾上腺或其他部位的肿瘤是否为嗜铬细胞瘤，能检查出直径0.4cm大小的肿瘤。目前131I-MIBG尚可应用于恶性嗜铬细胞瘤的治疗。
(6)血管造影和腔静脉分段取血测定儿茶酚胺：此类检查对体积小的肿瘤、异位肿瘤或其他检查不能定位的肿瘤仍有较高的诊断价值。但检查有一定的创伤性和危险性，临床应用不多。
(三)检查注意事项
1.在测定血、尿CA水平时，为了减少假阳性，应在空腹、静息、充分休息状态下进行。尿液在收集、存放过程中必须酸化及冷冻;同时测定尿肌酐以确定留尿的准确性。
2.作激发试验时必须备有苄胺唑啉，以防可能发生的高血压危象。
3.在诊断时应注意有3个100%的可能：10%为异位嗜铬细胞瘤;10%为恶性嗜铬细胞瘤;10%为双侧嗜铬细胞瘤。
鉴别诊断：
1.原发性高血压 有些原发性高血压患者交感神经兴奋性高，表现为心悸、多汗、焦虑、心排血量增加。但患者的尿CA是正常的。尤其是在焦虑发作时测定尿CA可以有助于鉴别嗜铬细胞瘤。
2.甲状腺功能亢进症 呈现高代谢症状，伴有高血压。但舒张压正常，且CA不会升高。
3.围绝经期综合征 在绝经期前后的妇女会出现多种雌激素缺乏导致的症状，如潮热、出汗、急躁、情绪波动难以控制等，类似于嗜铬细胞瘤发作，通过检测性激素和CA可有助于鉴别。
4.颅内疾病 在颅内疾病合并有高颅压时，可以出现类似嗜铬细胞瘤的剧烈头痛等症状。患者通常还会有其他神经系统损害的临床表现。
5.糖尿病 有的糖尿病患者伴有高血压、自主神经功能病变时，可出现直立性低血压而使血压波动较大，也有不少嗜铬细胞瘤患者有糖代谢异常或糖尿病，故需进行鉴别。测定CA或代谢产物及做必要的定位诊断则可鉴别。
怎么治嗜铬细胞瘤
手术切除嗜铬细胞瘤：
手术切除嗜铬细胞瘤是最有效的治疗方法，但手术有一定的危险性。麻醉和手术当中对肿瘤的挤压，极易造成血压波动;肿瘤血运丰富，与大的血管贴近，容易引起大量出血。因此，术前、术中及术后的正确处理极为重要。
嗜铬细胞瘤患者，由于这高的我茶酚胺的分泌，使血管长期处于收缩状态，血压虽高，但血容量往往不足。因此术前应予足够疗程的药物准备，达到舒张血管，降低血压，扩充血容量的目的。目前多彩用α肾上腺素能受体阻滞剂酚苄用，剂量10～20mg，每日2～3次，用2～6周。β肾上腺素能受体阻滞剂心得安10mg，每日2～3次，术前服1周左右，可防止手术中出现心动过速和心律紊乱。
麻醉方法与麻醉药物的选择应能满足以下条件：
①对心泵效能应无明显的抑制作用;②不增加交感兴奋性;③术中有利控制血压;④肿瘤切除后，有利于恢复血容量及维持血压。目前仍多主张采用全身麻醉。手术切口可视诊断和定位准确程度以及肿瘤的大小而定，多数诊断腹部探查切口更为稳妥。
目前开展的术前预置漂浮导管，监测肺动脉楔压，可直到准确可靠地监视患者心脏泵血状况、有效维持血容量的作用，为保证手术的顺利完成，提供有利条件。
α-甲基酪胺酸有阻断儿茶酚胺合成的作用，在不能手术的病人可配合苯苄胺应用，但长期使用易出现耐药。
嗜铬细胞瘤发作期间安静休息，纠正低血容量。肾上腺素能受体阻滞剂、儿茶酚胺合成阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等药物治疗。定位清楚的嗜铬细胞瘤，首选手术治疗。出现高血压危象时需立即静脉注射酚妥拉明。恶性嗜铬细胞瘤应该用α和β受体阻滞剂和甲基酪氨酸治疗。孕期嗜铬细胞瘤较难处理。 总之，出现嗜铬细胞瘤时，应该引起足够重视，积极的进行治疗。
引起高血压的因素
嗜铬细胞瘤是起源于嗜铬细胞的神经外胚层肿瘤。文献报道，o.1%-1%的高血压是由嗜铬细胞瘤所引起的。嗜铬细胞瘤在各个年龄段均可发病，但以30-50岁较多见。
持续性或阵发性高血压是最常见的临床表现，患者的血压常突然升高，最高可达200-300/130-180毫米汞柱。典型的嗜铬细胞瘤患者在出现发作性血压升高的同时。还伴有三联征，即头痛、心悸和出汗。这对嗜铬细胞瘤的诊断具有重要意义。若仅有高血压，不伴上述三联征者，基本可排除嗜铬细胞瘤。
目前，腹腔镜手术(la)被认为是治疗肾上腺嗜铬细胞瘤的最佳方法，适用于直径小于6厘米的单侧或双侧肾上腺嗜铬细胞瘤。不能手术或术后复发的患者，可采用同位素治疗或化疗，以减轻临床症状。
发现血压高，先找找原因
临床上，约90%的高血压为原发性高血压，其余10%为继发性高血压。由于继发性高血压的症状、体征以及并发症与原发性高血压相似，故易被误诊为原发性高血压。
继发性高血压若仅按原发性高血压病防治，而不针对其病因进行治疗，患者的血压常难以得到有效控制，不仅浪费大量医药费，还常会贻误病情。更重要的是，由于继发性高血压有致病原因可查，若能及时诊治(找出病因、根除病因)，血压可以完全恢复正常。
高血压患者若出现下列情况，应警惕是否为继发性高血压：①发病时年龄较轻，尤其是儿童高血压。②高血压进展较快。③与年龄相比，舒张压相对较高，血压波动大。④应用降压药物治疗，效果不佳，甚至无效。⑤以往有肾脏病或大动脉炎的病史。
除嗜铬细胞瘤外，常见的会引起高血压的内分泌疾病还包括：①皮质醇增多症，又称库欣综合征，由糖皮质激素分泌过多所引起，主要表现为高血压、满月脸、水牛背、皮肤紫纹等。②原发性醛固酮增多症，由醛固酮分泌过多所引起，主要表现为高血压，低血钾、高血钠、代谢性碱中毒等。③甲亢，由甲状腺素分泌过多所引起，主要表现为多食、易饿，消瘦、心慌、怕热、出汗、双手震颤，以及收缩期高血压。
嗜铬细胞瘤是如何引起的
(一)发病原因
嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%～90%，且多为一侧性;肾上腺外的瘤主要位于腹膜外，腹主动脉旁(占10%～15%)，少数位于肾门，肝门，膀胱，直肠后等特殊部位，多良性，恶性者占10%，与大部分肿瘤一样，散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚，家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关，有报道在多发性内分泌腺瘤病(MEN-2A，MEN-2B)中的嗜铬细胞瘤有1号染色体短臂的缺失，也有人发现以上两者均有10号染色体REI原癌基因的种系(germ-line)突变，MEN2A表现为RET10号外显子的突变，此突变可以编码细胞外蛋白质配体结合区域的半胱氨酸残基，从而影响细胞表面的酪氨酸激酶受体，而MEN-2B则有10号染色体RETB原癌基因突变，该突变影响细胞内蛋白质结合区域的酪氨酸激酶催化部位，酪氨酸激酶与细胞生长和变异的调节有关，从而导致易感人群发病，von Hippel-Lindau综合征中的嗜铬细胞瘤，基因损害存在于3p25～26的VHL基因(又称肿瘤抑制基因)，突变多种多样，3个外显子(1，2，3号外显子)均可发生突变，可表现为无义突变，错义突变，移码突变或缺失突变等，嗜铬细胞瘤与其错义突变有关;当基因发生突变时，细胞生长失去控制而形成肿瘤，VHL基因生殖细胞系突变决定VHL家族的肿瘤易感素质及发病情况，而VHL基因的体细胞系突变则与所发生的肿瘤的恶性倾向有关，在多发性神经纤维瘤(Ⅰ型和Ⅱ型)中，嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其基本的基因损害为17号染色体的RFl基因的失活性突变，此基因也是一个肿瘤抑制基因，其失去表达后，可导致嗜铬细胞瘤及其他肿瘤的发生。
(二)发病机制
1.病理学
嗜铬细胞瘤来源于交感神经系统的嗜铬组织，分为散发型和家族型两大类，散发型嗜铬细胞瘤常为单个，80%～85%的肿瘤位于肾上腺内，右侧略多于左侧，少部分肿瘤位于肾上腺以外的嗜铬组织，家族型嗜铬细胞瘤常为多发性，也多位于肾上腺内，可累及双侧肾上腺，肾上腺外少见，在儿童患者中，肾上腺外和双侧肾上腺的嗜铬细胞瘤的发病率较高，肾上腺内的嗜铬细胞瘤直径常小于10cm，多为3～5cm，平均重量10g左右，大的肿瘤偶尔可超过1000g，肿瘤多为圆形或椭圆形，极少数为哑铃型;瘤体切面为灰色或棕褐色，或杂色相间，常有出血，坏死，囊性变或钙化，光镜下可见肿瘤由较大的，多角形的嗜铬细胞组成，在电子显微镜下可见细胞核周围有密集的富含肾上腺素和去甲肾上腺素的嗜铬颗粒，恶性嗜铬细胞瘤的直径较良性肿瘤大，在形态学上二者无明显差异，恶性者可有包膜的浸润，血管内可有瘤栓形成，但单凭显微镜所见很难鉴别，主要是观察其有无局部浸润和远处转移，转移的主要部位常为肝脏，骨骼，淋巴结和肺部，家族性嗜铬细胞瘤常为双侧多小结，多中心性病变，其恶性的发生率和复发率较散发型嗜铬细胞瘤高。
肾上腺外嗜铬细胞瘤(或称副神经节瘤)占散发型嗜铬细胞瘤的15%～20%，肾上腺外的肿瘤直径常小于5cm，重量在20～40g之间，肿瘤可在交感神经节内或节外，与肾上腺外嗜铬组织的解剖分布一致;大部分在腹部，可位于腹膜后腹主动脉前，左右腰椎旁间隙，肠系膜下动脉开口处，主动脉旁的嗜铬体(Zuckerkandl器)，还可见于颈动脉体，颈静脉窦，肾上极，肾门，肝门，肝及下腔静脉之间，腹腔神经丛，近胰头处，髂窝或近髂窝血管处，卵巢内，膀胱内，直肠后等处;胸部的肿瘤常位于纵隔后交感神经干上，也可位于心包或心脏;马尾及其他部位的肿瘤罕见，约20%肾上腺外嗜铬细胞瘤是多发的，肾上腺外嗜铬细胞瘤恶性的发生率较大，表现为肿瘤切除后的复发和远处转移，肾上腺外嗜铬细胞瘤有多发，多病灶特点，要注意仔细查找，以防遗漏。
和其他内分泌腺肿瘤一样，肾上腺髓质肿瘤的病理诊断不能单靠形态表现，除激素测定和临床表现外，必须重视肿瘤细胞的生物学行为(激素合成，分泌和浸润能力)的评价。
在激素合成和分泌能力方面，用免疫组化方法可从瘤细胞中鉴定出如下激素：肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，血清素，乙酰胆碱，脑啡肽，CGRP，CRH，VIP，PACAP，ANP，AM，SS，神经肽Y，P物质，甘丙素等，一般肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤的多激素分泌特点较肾上腺外者明显。
在遗传方面，散发性嗜铬细胞瘤的遗传标志不明，而家族性者(如MEN 2A型)多有明显的基因缺陷，最近的研究显示，嗜铬细胞瘤与副神经节瘤具有共同的染色体缺陷，用基因组比较杂交法发现两者的拷贝数变化很相似，两种肿瘤都存在1 cen-p3l(82%)及11q22-25(41%)等的丢失及其他改变，在组织病理形态学方面，单纯的细胞形态提供的诊断依据，特别是鉴别良恶性的依据是有限的，必须用免疫组织化学来协助鉴别，肿瘤细胞呈铬粒素，Leu7，S-100蛋白阳性反应仅说明其为神经外胚胎层来源，不能鉴别其良恶性，有时在细胞的生长，浸润行为模棱两可，确诊有困难时，可借助流式细胞仪诊断，如仍困难，则需依赖于临床的长期追踪观察。
本病的一般组织病理学诊断原则和方法可参照全美病理医师学院癌症委员会公布的诊断草案进行。
肾上腺髓质增生主要指嗜铬细胞的数目增多，按肾上腺髓质/皮质厚度比值计，如>1∶10认为可能有髓质增生，肾上腺髓质增生可为单纯性或伴有MEN-Ⅱ.单纯性肾上腺髓质增生大部分表现为双侧肾上腺髓质增生，少数为单侧增生，有报道维生素D3通过其促进有丝分裂的作用而使肾上腺髓质嗜铬细胞数量增加，另外，21-羟化酶缺陷者除有肾上腺皮质增生外，同时有肾上腺髓质功能减退和髓质增生，肾上腺髓质增生的临床表现与嗜铬细胞瘤相似，有阵发性高血压和发作性高血压危象，血，尿儿茶酚胺及其代谢产物水平均可增高，但B超，CT及MRI不能发现肾上腺肿块，131Ⅰ-MIBG可以表现为双侧或一侧(增生侧)肾上腺髓质摄取MIBG的量增多，确诊依靠病理学检查，病理改变为多发性结节性增生或弥漫性增生，手术治疗后血压可恢复正常。
一些免疫组化指标可用来判断肿瘤细胞的生物学行为，例如，单克隆抗体MIBl阳性细胞率在良恶性嗜铬细胞瘤中的差别很大，肾上腺的良性肿瘤细胞的MIBl阳性率低(0.81%)，恶性时高(3.30%);在肾上腺外，这种差别更明显(0.44%vs5.1%)，故当MIB阳性细胞率>2%时，要高度疑为恶性嗜铬细胞瘤。
2.生化改变
(1)儿茶酚胺的合成，储存和释放：在嗜铬细胞瘤瘤细胞内的儿茶酚胺的合成和释放与正常肾上腺髓质中的嗜铬细胞不同，但嗜铬细胞瘤细胞中的嗜铬颗粒在形态和生理功能上与正常肾上腺髓质内的嗜铬颗粒完全一致，嗜铬颗粒内富含肾上腺素和去甲肾上腺素，但二者比例在不同的嗜铬颗粒内并不相同，由于肾上腺素(E)合成时必须有高浓度的糖皮质激素存在，故除肾上腺内及主动脉旁的嗜铬体内的肿瘤细胞产生较多的肾上腺素外，其他部位的肿瘤细胞一般仅能合成去甲肾上腺素(NE)，此一特点对肿瘤的定位诊断有一定的帮助，可能是由于酪氨酸羟化酶的反馈抑制受到损害，儿茶酚胺的合成调节有所改变，肿瘤细胞合成儿茶酚胺的水平或多或少地要较正常的嗜铬细胞高，而且嗜铬细胞瘤不像正常的，肾上腺髓质一样受神经支配，儿茶酚胺的释放与神经冲动不一致，肿瘤的血流变化，直接加压，化学和药物刺激，血管紧张素-2的增加等均可引起肿瘤细胞组织中的儿茶酚胺释放，但其机制并不十分清楚。
(2)儿茶酚胺的排泄：不同于正常肾上腺髓质中的嗜铬颗粒(约85%为肾上腺素)，大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒所含的NE较肾上腺素多，因此大部分病人尿中以去甲肾上腺素占优势，偶可全部是肾上腺素，从而临床上表现为β受体兴奋为主的症群如心动过速和高代谢状态，然而除非分别测定尿中的肾上腺素和去甲肾上腺素，大部分病人不可能从临床特征上来推断所排泄儿茶酚胺的种类，因其临床表现不典型，分泌，排泄肾上腺素的嗜铬细胞瘤诊断较为困难，肿瘤细胞仅合成和分泌肾上腺素(E)的机制未明，苯乙醇胺-N-甲基转移酶(PNMT)是催化NE转换为E的惟一限速酶，此类肿瘤细胞表达PNMT量大，与其他类型的嗜铬细胞瘤比较，PNMT仅在分泌E的肿瘤细胞中表达，并与17α-羟化酶及其受体蛋白一同表达，这提示，控制肾上腺素生成量的PNMT在肾上腺素分泌性嗜铬细胞瘤细胞呈过度表达，而过度表达的原因是皮质醇和Egr-1含量丰富。
家族型嗜铬细胞瘤患者肿瘤细胞内含有大量的儿茶酚胺，但血中和尿中的儿茶酚胺和儿茶酚胺代谢产物水平增加很少，特别是在多发性内分泌腺瘤综合征时，血浆中和尿中的肾上腺素增多仅仅是生化上的改变，一般不引起临床症状，其机制尚不清楚，此时诊断往往非常困难。
肾上腺外嗜铬细胞瘤除Zuckerkandl器的嗜铬细胞瘤外典型的仅分泌去甲，肾上腺素，但有报道胸腔内的嗜铬细胞瘤也可产生肾上腺素，在嗜铬细胞瘤早期，多巴胺和多巴胺代谢产物如高香草酸(HVA)的排泄常正常，如果尿液中多巴胺和HVA的排泄增加，多提示恶性的可能性较大。
(3)肿瘤大小与儿茶酚胺水平：肿瘤的大小与游离的儿茶酚胺转化为儿茶酚胺代谢产物的比例有关，小的嗜铬细胞瘤，肿瘤内的儿茶酚胺的浓度低，但其排出多，故尿中VMA与CA的比例低;反之大的嗜铬细胞瘤，肿瘤内儿茶酚胺浓度高，但排出少，尿中VMA与儿茶酚胺的比例高，因为小肿瘤排出率高，因此分泌未代谢的儿茶酚胺，具有生物学活性并可产生临床表现，这类肿瘤往往在很小时即可诊断，相反，对于能储存较多的儿茶酚胺的肿瘤，在肿瘤内儿茶酚胺即可转化为其代谢产物，分泌有生物活性的儿茶酚胺少，因此在出现临床症状之前，肿瘤就已经较大，了解CA的合成及代谢过程将帮助我们对CA的生化来源，物质组成及代谢产物有明确的认识，其CA的合成代谢途径。
CA在体内是通过刺激受体而发挥作用的，其相关的肾上腺素能受体分为α，β及DA受体(DAC)，各自又分为α1α2，β1β2及DAC1 DAC2受体，各种受体受刺激时的生理反应。
(4)肿瘤产生的其他物质：嗜铬细胞瘤除能合成肾上腺素和NE外，也能合成或分泌一些肽类物质，并且这些肽类在循环中的水平也可增高，其中包括促肾上腺皮质激素(ACTH)，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，生长激素释放激素(GHRH)，降钙素基因相关肽(CGRP)，甲状旁腺素相关肽(PTHrP)，心钠素(ANP)，舒血管肠肽(VIP)，神经肽Y物质(NPY)，生长抑素，红细胞生成素及肾上腺髓质素(AM)，α-MSH等，这些肽类激素合成和分泌增多的机制不明，似乎不是由于神经刺激所致，可能与嗜铬颗粒分泌通道的反射性活动增加有关，这些肽类激素对临床表现有何影响也不十分清楚，但有些肽类可以引起特殊的内分泌综合征，如FTHrP分泌可引起继发性的高钙血症，红细胞生成素分泌增多导致继发性红细胞增多症。
3.家族型嗜铬细胞瘤及其相关疾病
(1)多发性内分泌腺瘤综合征：在多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(MEN-1，Wermer综合征)中，嗜铬细胞瘤不常见，多发性内分泌腺瘤Ⅱ型(MEN-2A，Sipple综合征)则包括嗜铬细胞瘤，甲状腺髓样癌和甲状旁腺瘤;约40%～50%的MEN-2A个体可发生嗜铬细胞瘤，其来源于肾上腺髓质增生，常为多发性，双侧性的，肿瘤周围可有增生改变[弥漫性和(或)结节性增生]，肾上腺外嗜铬细胞瘤罕见;肿瘤分泌的激素主要是肾上腺素，故早期临床症状可不典型，仅有血液或尿生化的改变，多发性内分泌腺瘤Ⅲ型(MEN-2B)由神经节神经瘤表现型(类马凡体型，多发性黏膜神经瘤)，甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤组成，嗜铬细胞瘤的发病率为40%～50%。
(2)von Hippel-Lindau综合征(VHL综合征)：von Hippel-Lindau综合征是一种常染色体显性遗传病，由视网膜血管瘤，中枢神经血管网状细胞瘤，肾癌，肾脏和胰腺囊肿及多发囊腺瘤组成，嗜铬细胞瘤的发生率占10%～20%，常为多发性的，在不同家族中嗜铬细胞瘤的发病率不同，在某些家族中可高达90%，且其发生往往较早。
本综合征的病因和发病机制已基本查清，染色体3p25区含有肿瘤抑制基因(tumol supprssor gene，TSG)，由于TSG的突变或缺失可导致血管性肿瘤(良性)，囊肿(肝，肾，胰腺等)和囊腺瘤的形成，约70%的病人可伴有肾透明细胞癌，嗜铬细胞瘤的外显率差别很大，但近年来有较多报道指出，本征易合并内淋巴囊肿瘤(endolymphtic sac tumors)是耳鸣和耳聋的重要病因之一，在临床上，遇到家族性视网膜，脑组织的血管细胞瘤或多发性胰腺囊肿时要想到VHL综合征可能，但单凭附睾或肾囊肿不能诊断为VHL，对无家族史者，必须在具备两个或两个以上的视网膜和(或)脑组织血管网状细胞瘤时，或在具备一个血管网状细胞瘤伴一个内脏肿瘤时，才可作出VHL的临床诊断，确诊有赖于TSG基因突变的分子生物学检查或证明有3p 25区的缺失存在，凡家族成员都必须作DNA或3P 25区缺失的筛查试验，阳性携带者必须接受严密的追踪观察。
TSG基因(又称VHL基因)含3个外显子，编码两种mRNA，约20%的病人用Southerm分析可查出有生殖系突变(累及所有细胞)，27%有无义突变或移码(frameshift)突变，VHL家族成员中阳性检出率约80%，家族中患嗜铬细胞瘤者(VHL2型)约占7%～20%，多数VHL 2型家族中的VHL，基因为无义突变，而VHL 1型家族(不患嗜铬细胞瘤)的VHL基因为完全缺乏或部分缺乏(因终止密码子提前出现所致)，VHL的临床不均一性来源于基因缺陷和外显率的不均一性，有时，还与肿瘤细胞存在嵌合染色体有关。
肾上腺髓质和交感神经系统共同起源于胚胎期的交感神经元细胞，经分化演变而成为交感神经节细胞及嗜铬细胞，这些细胞的异常分化而形成神经细胞瘤，神经节瘤及PHEO，其分化及演变过程。
(3)多发性神经纤维瘤和其他相关疾病：多发性神经纤维瘤有两种亚型(Ⅰ型和Ⅱ型)，嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其发病率在多发性神经纤维瘤的人群中高低不一，1%～50%，在Carney复合征中.常表现为有功能性的肾上腺外的副神经节瘤，另外在Sturge-Weber综合征中也常伴有嗜铬细胞瘤。
Yokoyma等用甲氧氯普胺(胃复安)试验作为可疑患者的激发试验，用于鉴别肾上腺肿块的性质，7例嗜铬细胞瘤病人中，3例阳性，3例阴性，1例假阴性，其敏感性和特异性与24h尿儿茶酚胺测定和MIBG相似，而特异性均为100%，阴性结果并非试验不敏感，而是疾病本身具有不均一的生物学特征所致，曾认为甲氧氯普胺(胃复安)可促进AVP(ADH)分泌，但Coiro等用20mg甲氧氯普胺(胃复安)1次静脉注射，未发现血浆AVP有任何变化，Hsu等发现，嗜铬细胞瘤(6/7)呈阳性反应，除血压升高外，同时观察试验前后的血浆和尿儿茶酚胺变化更有诊断意义，但试验前应停用干扰CA分泌的药物。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤有什么区别
嗜铬细胞瘤：起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状。
副神经节瘤：起源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源于交感神经(腹部、盆腔、胸部)和副交感神经(头颈部)者。前者多具有儿茶酚胺激素功能活性，而后者罕见过量儿茶酚胺产生。
2004 年，WHO的内分泌肿瘤分类将嗜铬细胞瘤定义为来源于肾上腺髓质的产生儿茶酚胺的嗜铬细胞的肿瘤，即肾上腺内副神经节瘤;而将交感神经和副交感神经节来源者定义为肾上腺外副神经节瘤。目前比较统一的观点是嗜铬细胞瘤特指肾上腺嗜铬细胞瘤，而将传统概念的肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤。
嗜铬细胞瘤容易与哪些疾病混淆
1.原发性高血压 某些原发性高血压患者呈现高交感神经兴奋性，表现为心悸、多汗、焦虑、心输出量增加。但患者的尿儿茶酚胺是正常的。尤其是在焦虑发作时留尿测定儿茶酚胺更有助于除外嗜铬细胞瘤。
2.颅内疾病 在颅内疾病合并有高颅压时，可以出现类似嗜铬细胞瘤的剧烈头痛等症状。患者通常会有其他神经系统损害的体征来支持原发病。但也应警惕嗜铬细胞瘤并发脑出血等情况。
3.神经精神障碍 在焦虑发作尤其是伴有过度通气时易与嗜铬细胞瘤发作相混淆。但是焦虑发作时通常血压是正常的。如果血压亦有上升，则有必要测定血、尿儿茶酚胺以助鉴别。癫痫发作时也类似嗜铬细胞瘤，有时血儿茶酚胺也可升高，但尿儿茶酚胺是正常的。癫痫发作前有先兆，脑电图异常，抗癫痫治疗有效等以助除外嗜铬细胞瘤。
4.绝经综合征 处于绝经过渡期的妇女会出现多种雌激素缺乏导致的症状，如潮热、出汗、急躁、情绪波动难以控制等，类似于嗜铬细胞瘤发作，通过了解月经史，进行性激素及CA的测定可有助于鉴别。
5.其他 甲亢时呈现高代谢症状，伴有高血压。但是舒张压正常，且儿茶酚胺不会增高。冠心病心绞痛发作、急性心肌梗死等均需与嗜铬细胞瘤鉴别。一般根据发作时心电图改变、改善心肌供血治疗有效等可以与之区别。最关键的还是尿儿茶酚胺的测定(表3)。
肾上腺髓质瘤这种疾病是怎么来的呢
一、引起肾上腺髓质功能亢进的主要原因有嗜铬细胞瘤、恶性嗜铬细胞瘤和肾上腺髓质增生。
二、嗜铬细胞呈圆形或椭圆形，有完整包膜，周围血管丰富怒张。肿瘤一般较大，直径在2～6cm。约90%发生在肾上腺髓质，其余10%可发生在肾上腺以外的部位。发生在肾上腺以外的肿瘤，多见于腹膜后主动脉旁，包括嗜铬体(Zuckerkandl体)。也可在肾脏、肾门、肝门、胰头附近，脾、腹腔动脉附近，髂血管旁，卵巢、膀胱区。腹腔以外的嗜铬细胞瘤极少见，如后纵隔脊柱旁，偶见于颈部、颅内及睾丸内。肾上腺嗜铬细胞瘤90%是单发，双侧或多发占10%。肿瘤一般属良性(占90%左右)，切面呈桔黄色，常见出血、坏死及囊样变，血管丰富。间质很少，肿瘤细胞较大，为不规则多角形。胞浆中颗粒较多，与正常肾上腺髓质细胞相似，但较大。铬酸盐可使颗粒着色，故称嗜铬细胞瘤。约10%的嗜铬细胞瘤为恶性，但单从组织形态学上有时难以鉴别，其主要表现在其有恶性行为，即肿瘤包膜浸润，淋巴、肝、骨和肺等脏器的转移。