神经母细胞瘤的分期
神经母细胞瘤的分期
国际神经母细胞瘤分期系统于1986年建立并于1988年进行修订。该系统基于肿瘤的原发器官以及转移情况进行分期。
1期：局限于原发器官，无转移灶;
2A期：次全切除的单侧肿瘤;同侧以及对侧淋巴结明确无转移;
2B期：次全切除或者是全切除单侧肿瘤;同侧淋巴结有明确转移，而对侧淋巴结明确无转移;
3期：肿瘤跨中线侵袭，伴随或未伴随局部淋巴结转移;或者是单侧肿瘤伴有对侧淋巴结转移;或者是跨中线生长的肿瘤并伴有双侧淋巴结转移;
4期：肿瘤播散到远处淋巴结，骨髓，肝脏，或者是其他器官(除4S期所定义的器官之外)。
4S期：小于1岁患儿;肿瘤局限于原发器官;肿瘤扩散局限于肝脏，皮肤，或者是骨髓(肿瘤细胞少于10%的骨髓有核细胞)。
始于2005年，全球几个主要的儿童肿瘤研究协作组，开始就1990年至2002年间在欧洲、日本、美国、加拿大以及澳大利亚地区收治的8800例神经母细胞瘤进行回顾性比对研究。根据该回顾性研究的结果，神经母细胞瘤根据风险程度的不同，进行重新分期(INRGSS)。该回顾性研究发现，12-18个月的神经母细胞瘤患儿具有良好的预后;据此，新的分类体系将不具有N-myc突变的12-18个月患儿从以前的高危组，重新划分至中危组。该风险分类体系具体如下：
L1期：病灶局限且无影像学确定的危险因素;
L2期：病灶局限但具有影像学确定的危险因素;
M期：病灶发生转移;
MS期：病灶发生特异性转移;
新的风险分层体系将基于新的INRGSS分期体系、发病年龄、肿瘤级别、N-myc扩增状态、11q染色体不均衡突变以及多核型因素，将神经母细胞瘤患者分为：极低危组、低危组、中危组以及高危组。
神经母细胞瘤的诊断
最终的诊断依赖于术后的病理，但同时也要综合考虑患者的临床表现以及其他的辅助检查结果。
生化检查
将近90%的神经母细胞瘤患者，其血液或尿液里儿茶酚胺及其代谢产物(多巴胺，高香草酸、香草扁桃酸)的浓度较正常人群有显著升高。
影像检查
另外一个检测神经母细胞瘤的手段是间位腆代苄胍扫描。该检查的分子机理为，间位腆代苄胍是去甲肾上腺素的功能类似物(analog)，并可被交感神经元所摄取。当间位腆代苄胍与放射性物质如碘-131或者是碘-123耦联后，即可作为放射性药物而用于神经母细胞瘤的诊断以及疗效监测。碘-123的半衰期为13小时，常作为检测的优选手段;碘-131的半衰期为8天，其在大剂量使用时，可作为治疗复发以及顽固性神经母细胞瘤。
免疫组化学检查
显微镜下，神经母细胞瘤呈现为蓝染的小圆形细胞，菊花形排列。肿瘤细胞围绕神经毡呈菊花形排列，与其他的肿瘤(如视神经母细胞瘤)围绕血管呈菊花形排列有所不同。其他还有一些神经母细胞瘤所特异的免疫组化染色，用以与其他肿瘤(尤因肉瘤，淋巴瘤等)进行鉴别诊断。
神经母细胞瘤存活率是多少
神经母细胞瘤存活率是多少：
神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外肿瘤，是婴幼儿最常见的肿瘤。有将近一半的神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿。神经母细胞瘤约占6-10%的儿童肿瘤，15%的儿童肿瘤死亡率。对于4岁以下儿童，每一百万人口的死亡率为10;对于4-9岁儿童，每一百万人口的死亡率为4例。
神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。其最常见的发生部位是肾上腺，但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。目前已知有少数几种人类肿瘤，可自发性地从未分化的恶性肿瘤退变为完全良性肿瘤。神经母细胞瘤就属于其中之一。
胶质瘤是癌症吗
神经胶质瘤简称胶质瘤，也称为胶质细胞瘤，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占所有颅内原发肿瘤的一半，广义是指所有神经上皮来源的肿瘤，狭义是指源于各类胶质细胞的肿瘤。分为星形细胞瘤、少支胶质瘤、室管膜瘤、混合性胶质瘤、脉络丛瘤、来源不肯定的神经上皮组织瘤、神经元及神经元神经胶质混合瘤、松果体实质肿瘤、胚胎性肿瘤、神经母细胞瘤肿瘤。
比如星形细胞瘤，为神经胶质瘤中最常见的一类肿瘤，又可分为：
良性星形细胞瘤、间变型(恶性)星形细胞瘤、胶质母细胞瘤(为星形细胞瘤中最恶性的类型)、多型性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤等。
其他的类型也可以具体有分型。治疗以手术为主，术后会有病理检查，病理的结果就是具体区分是哪一型的，也就知道是不是恶性了。
儿童常见的恶性肿瘤有哪些
癌症是恶性肿瘤的广义名称，许多人会以为癌症只会发生于成年人，特别是老年人，儿童是不会得癌症的，事实上儿童不仅会患癌症，而且各个年龄段包括新生儿期都可能患癌症，可能发病的部位也包括了全身的各个系统。
畸胎瘤常见于新生儿，神经母细胞瘤和肾胚瘤常见于3至5岁的儿童，骨肉瘤则多见于青少年。临床上儿童恶性肿瘤绝大多数是由不成熟的胚胎组织发展而来的。
来源于中胚层或间叶组织细胞，按其发病率顺序，依次是白血病、中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤和各种实体瘤(常见为神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤和视网膜母细胞瘤、生殖细胞瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤等)。
因此，儿童也可能患癌症是客观存在的事实。
NSE指标高就一定是小细胞肺癌吗
神经元特异性烯醇化酶(NSE) 正常范围：放射免疫法：30±24μg/L。酶联免疫吸附试验：小于125μg/L。检查介绍：神经元特异性烯醇化酶(NSE)是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，是小细胞肺癌(SCLC)最敏感最特异的肿瘤标志物。临床意义：神经元特异性烯醇化酶是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的肿瘤标志物，可用于鉴别诊断、病情监测、疗效评价和复发预报。用神经元特异性烯醇化酶监测小细胞肺癌的复发，比临床确定复发要早4～12周。神经元特异性烯醇化酶还可用于神经母细胞瘤和肾母细胞瘤的鉴别诊断，前者神经元特异性烯醇化酶异常增高而后者增高不明显。增高：见于小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌细胞肿瘤(如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、黑色素瘤)等。
儿童神经母细胞瘤最恶性
疗效最佳—— 肾母细胞瘤
天天今年5岁。在一次洗澡中，奶奶无意中发现孩子的腹部鼓起来一小块。爸爸忙带着孩子到医院检查，医生说，天天患的是肾母细胞瘤。不过，医生还说，肾母细胞瘤的治疗效果是所有儿童恶性肿瘤中最好的。
肾母细胞瘤是最常见儿童腹部肿瘤。肿瘤生长快，常见症状为快速增大的向一侧肋部突出的腹部包块，有的患儿有血尿、高血压等症状。大部分患儿可首先进行手术治疗，病理分型、分期和手术后的化疗方案的选择对治疗和预后起着非常重要的作用，即使是晚期肾母细胞瘤治愈率也可以达到90%。
最广泛—— 软组织肿瘤
去年夏天，妈妈发现10岁的婷婷嘴唇长了一些小疙瘩。开始的时候，她以为婷婷是上火了，没太在意。妈妈给婷婷做了各样的去火食物，又买了药。可是婷婷的嘴唇不但没有消肿，肿物反而越长越大。
爸爸带着婷婷到医院就诊，医院的诊断吓了爸爸一跳：横纹肌肉瘤。医生说，横纹肌肉瘤是一种恶性程度很高的肿瘤，居软组织肉瘤的第三位，儿童、青年比较多见。
软组织分布在全身各处，包括皮肤、黏膜、脂肪组织、纤维结缔组织、血管、外周神经以及各种脏器的支撑组织等。因此，发生在软组织的肿瘤可以说是无处不在的。儿童恶性软组织肿瘤以横纹肌肉瘤多见，其恶性程度高，病情进展快，以往生存率很低。近十年来，横纹肌肉瘤的综合治疗水平不断提高，大量新方法和新药不断用于临床治疗，现在生存率已经从不到10%提高到60%以上。
最恶性—— 神经母细胞瘤
正在上幼儿园的李明是个活泼爱动的小家伙，他特别爱踢球。但最近，李明的父母发现孩子面色萎黄，还经常喊腿疼。他们带孩子到医院检查时才发现，孩子患上了肿瘤，而且是有“儿童癌症之王”之称的神经母细胞瘤。
神经母细胞瘤之所以被称为“儿童癌症之王”，是因为这种肿瘤在过去疗效极差，而且神经母细胞瘤起源于交感神经系统，多发于肾上腺或腹膜后，位置很深，早期不易发现。而这种肿瘤恶性度高，进展快，易发生骨髓、骨及器官转移。
这并不意味着孩子没有治疗希望了。通过综合治疗，现在神经母细胞瘤生存率已经从过去的不到10%提高到目前的近40%。
治愈率最有改观—— 非霍奇金恶性淋巴瘤
7岁的男孩浩然颈部长了一个小肿块。春节前，小浩然一直发烧，刚过春节，父母带着他来到医院。小浩然被诊断为非霍奇金恶性淋巴瘤。
恶性淋巴瘤是儿童最常见的恶性实体瘤，分为霍奇金病和非霍奇金恶性淋巴瘤，我国非霍奇金恶性淋巴瘤多见。临床表现多为无痛性淋巴结肿大，肿瘤可原发于身体任何部位，可出现与肿瘤部位相关的压迫症状，部分病人还伴有发热、盗汗及体重下降。
霍奇金病恶性度相对较低，治疗率较高，约85%左右。现在，非霍奇金病生存率也明显提高，B细胞性非霍奇金恶性淋巴瘤的治愈率已经超过80%，T细胞性非霍奇金恶性淋巴瘤治愈率也达到60%左右。
儿童最特有—— 肝母细胞瘤
月月是刚刚10个月大的婴儿，最近他出现了黄疸症状，并被诊断为肝母细胞瘤。
肝母细胞瘤是儿童所特有的肝脏恶性肿瘤，主要发生在出生后最初5年内，特别多见于2至4岁。与成人的肝细胞瘤不同，只要手术完全切除并辅以短期化疗，其治愈率极高。
手术切除是本病能否治愈的关键，可以采取局部切除、肝叶切除、半肝切除、肝三叶切除。儿童肝代偿功能极强，即使是成人不能实现的肝三叶切除，儿童术后也可以维持正常的肝功能。
怎么治疗神经母细胞瘤
1 化疗
术前的化疗可减轻肿瘤与周围组织粘连，使肿瘤纤维化，缩小病灶，甚至使肿物完全消失，更适合手术。术后再配合化、放疗，疗效可明显提高。常用有效药物有5类：环磷酰胺(CTX)或异环磷酰胺(IFO);阿霉素(ADM)或柔红霉(DNR);顺铂(DDP)或碳铂;足叶乙甙(Vp-16)或鬼臼噻吩甙(Vm-26);长春新碱(VCR)。根据分期、年龄及其他预后因素采用不同强度的联合化疗方案。
美国St Jude儿童研究院报道的方案是：(1) Ⅱ期NB手术切除肿瘤后用CTX-ADM 方案，必要时换用DDP-Vm-26方案。(2)< 1岁的Ⅲ、Ⅳ期化疗方案基本上同Ⅱ期。如果DNA 指数(DI)> 1，用CTX-ADM 方案5疗程，若DI=1则用DDP-Vm-26方案5疗程。但需进行第2次探查手术及术后维持化疗4疗程以上。(3)>1岁的Ⅲ、Ⅳ 期NB采用CTX、DDP、ADM/CTX、Vp-16(Vm-26)交替方案。对>1岁的Ⅲ、Ⅳ期及具有重要预后不良因素(瘤细胞N-myc拷贝数≥10、DI=1、第1对染色体短臂有等位基因缺失等)的Ⅱ期，欧美国家多采用与上述类似的多药联合方案。最近研究指出，没有恶性生物学特点(有全长型TrkB表达，l号染色体短臂缺失等)的患者似乎没有必要进行除手术外的治疗，术后不做任何辅助治疗，甚至包括存在微小残留病变(MRD)者。
2 外科手术切除
其原则是尽可能切除肿瘤，廓清转移淋巴结，必要时切除受累器官。目前肿瘤外科治疗已从单纯的解剖模式逐步转为与生物学相结合的概念，手术不单要去除肿瘤，还要重视综合治疗，注意保护机体的免疫功能，以达到满意的治疗效果。神经母细胞瘤生长迅速，早期转移，恶性程度高，许多患者确诊时已达Ⅲ 、Ⅳ期，给原发肿瘤的完整切除带来了困难。近年来，国内外许多学者提出应用延期和二次手术治疗神经母细胞瘤，即通过术前化疗使原发肿瘤缩小，为完整切除肿瘤创造条件，同时能有效杀灭循环血液中的肿瘤细胞微小转移灶，减少肿瘤细胞的远处转移。并已从临床肿瘤切除率、患儿生存率、肿瘤病理观察、DNA含量变化，N-myc基因的检测上得到了客观的依据和科学的证明。
复旦大学附属儿科医院对经术前化疗的神经母细胞瘤病例进行2～6年的疗效随访，结果表明2年生存率69.0%，5年生存率23.0%，较只采用术后化疗者明显提高。器官保存和生存质量的提高亦成为延期和二次手术治疗神经母细胞瘤的重要成果。手术指征：延期手术仅应用于临床表现典型而原发肿瘤不能I期切除的神经母细胞瘤患者。
二次手术指征：(1)肿瘤性质不明确，术中活检病理确诊为神经母细胞瘤而不能I期切除者;(2)原来临床判断有切除可能，手术不能完全切除，化疗或局部放疗后，CT、B超仍提示有肿瘤残余;(3)肿瘤部分切除，化疗或放疗后肿瘤消失，但CT和B超仍提示区域淋巴结肿大，VMA持续增高者。
手术时机的把握：一般在原发肿瘤经一段时间化疗后明显缩小并处于稳定阶段，VMA降低，患儿全身情况较好的情况下进行手术，多为术前化疗2～6个月后。另外，为了提高神经母细胞瘤的疗效和患者的生活质量，许多学者提出各种不同的治疗方案：Kiely根据神经母细胞瘤很少侵及血管中膜，只侵及血管外膜的特点，提出神经母细胞瘤根治性切出的方法，即解剖分离受侵的血管，将肿瘤连同各主要血管的外膜一起切除，并将该术式称之为血管型外科。常盘和明应用微粒活性碳研究腹膜后淋巴引流的特点后提出，自原发肿瘤一肾动脉根部淋巴结一(头侧)锁骨上淋巴结或(尾侧)髂总骶中动脉淋巴结的3站淋巴引流。士田嘉昭又将其简化为6个区，进而提出左、右侧原发于肾上腺神经母细胞瘤的淋巴结廓清范围，其实施病例证明有利于提高Ⅲ、Ⅳ 期神经母细胞瘤的疗效。
3 放疗
神经母细胞瘤对放疗敏感，放疗主要用于控制不能完全切除的局限化肿瘤及化疗不能完全控制的肿瘤。对不能手术切除的肿瘤引起的疼痛或器官功能异常做姑息治疗。如何提高放疗对于肿瘤细胞的特异性是对放疗学的一大挑战。碘苄胍法(metaidobenzylguanidine，MIBG)即利用碘苄胍与去甲肾上腺素的相似性，使被神经母细胞瘤细胞所摄取，从而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。有学者提出可在化疗前应用MIBG法，又有学者提出，由于MIBG法对于骨髓抑制的不良反应，可加用干细胞移植以提高对高剂量MIBG 的耐受力，加速骨髓抑制的恢复。另有新的放疗方法为将对神经母细胞瘤有特异性识别作用的单克隆抗体与放射性元素相结合，以提高对瘤细胞杀伤的特异性。近期研究有使用131I标记的抗神经节苷脂(GD2)抗体3F8，186Rh标记的嵌合GD 抗体Chl4、18，以及放射性元素标记的嵌合ChCE7，这些都将为神经母细胞瘤的治疗提供新的方向。
4 干细胞移植(SCT)
4.1 骨髓移植(BMT) 骨髓移植目前应用于难治性神经母细胞瘤上，常用自体骨髓移植。骨髓移植前应行大剂量化疗、外科切除肿瘤、术中放疗以达到完全缓解后，再行巩固化疗一
段时间。自体骨髓移植是抽取自体骨髓液，体外净化后重新输入，同时给予集落刺激因子及多种生长因子，使造血重建。关于如何评价自身骨髓移植的疗效，目前尚无定论。Shuster等比较了手术加常规化疗和手术、常规化疗后自身骨髓移植两种方案治疗l12例> 1岁晚期病例，结果显示自身移植对长期预后无明显改善，认为还需大宗、有双盲对照的研究，方可考虑把骨髓移植列为一种常规治疗。
4.2 自体外周血干细胞移植(PBSCT) 在大剂量强化化疗方案的基础上应用造血干细胞移植的方法以重建造血和免疫功能，提高肿瘤患者的无瘤生存率已成治疗神经母细胞瘤的新突破。由于被肿瘤细胞污染的骨髓干细胞往往会成为肿瘤复发的隐患，而对于移植骨髓的过度净化处理会造成骨髓衰竭、延迟恢复、排斥反应，又是移植成功的一大障碍。故自体外周血造血干细胞移植，则成为当今造血干细胞移植的一大热点。自体外周血造血干细胞移植具有复发率低、移植后骨髓恢复快、免疫重建早、收集方便等优点，大剂量的美法仑140～180mg/m2被认为是治疗复发性神经母细胞瘤，晚期转移的高危组神经母细胞瘤干细胞移植前的有效预处理方法。有关的动员剂有3种：(1)肿瘤化疗药物如CTX、阿糖胞苷，可以在杀灭肿瘤细胞的同时反馈性地提高干细胞含量;(2)硫酸葡聚糖，可将储存池中的造血干细胞动员到外周血;(3)各种重组的人造血细胞刺激因子如G-CSF、GM-CSF等。移植时机一般选择在化疗、手术治疗结束，患儿肿瘤负荷较小时，为使干细胞免受放射损伤，干细胞采集一般安排在放射治疗前，以利于造血恢
复。美国费城儿童医院1995年回顾分析207例Ⅳ期神经母细胞瘤患儿资料，认为行造血干细胞移植的患儿肿瘤复发的相对危险度为不移植坚持常规化疗患儿的58%，4年无瘤生存率前者为40%，后者仅为19%。日本亦有相似的报道，这为神经母细胞瘤患儿带来了希望。
4.3 脐血移植 人脐血来源丰富且易采，而造血干/祖细胞较骨髓和外周血更为原始。脐血富含CD34 细胞，大部分属于初始髓系分化细胞，对异抗原刺激反应较低，移植物抗宿主反应低，且具有高增生和长期骨髓重建能力，移植成活率高。CD34 CD8-细胞具有B细胞和粒细胞两种分化途径的能力，更适于给综合治疗后骨髓严重抑制的恶性肿瘤患者移植。
5 诱导分化治疗
NB细胞较其他肿瘤细胞更具有体外诱导分化成熟的特点，常用的诱导分化剂有维甲酸类(RA)、细胞因子(CK)类，如γ干扰素(IFN-γ)等，二甲基亚砜、神经生长因子(NGF)、维生素D。(Vit D3)等。维甲酸是维生素A的衍生物，体内存在的维生素A代谢产物有全反式维甲酸，3,4-脱氧维甲酸和9-顺式维甲酸。这些活性物质在生物体的胚胎发育、器官形成、生殖细胞分化和维持正常的生理稳定中起重要作用。近年来应用全反式维甲酸治疗急性粒细胞性白血病已取得了可喜的成就。维甲酸通过其受体(RAR或RXR)起作用，许多学者报道其能诱导神经母细胞瘤细胞的分化，介导神经母细胞瘤细胞生长抑制，加速肿瘤细胞的凋亡。近年在对RAR的3大亚型研究中，RARr受到重视。在人类神经母细胞瘤中，内源性RARr的降低表达抵消了肿瘤细胞对维甲酸的敏感性，促使细胞增殖，并与恶性细胞表型有关，而RARr选择性结合能明显地抑制神经
母细胞瘤细胞的生长，特别是诱导细胞凋亡而不是分化。因为恶性或转移性的神经母细胞瘤内源性RARr低表达，并缺乏凋亡，从而认为能与RARr选择性结合的维甲酸会为临床治疗神经母细胞瘤开辟新的途径。对于维甲酸的几种衍生物中，9-顺式维甲酸(9cRA)被认为前景良好，原因为：(1)9cRA可能是选择性的RARr结合剂，在产生持续的形态学分化和抑制增生中效应远较全反式维甲酸好;(2)9cRA 可与RAR和RXR结合，而RXR/RXR同源二联体可能是更有效的转录激活剂;(3)神经母细胞瘤细胞株对分化引起的耐药性，可以通过9cRA 的间歇治疔方案来克服。最近，Moore等分别用维生素D。的3种同类物处理NBLA-N-5细胞株，结果发现同类物中的KH1060、EB1089的浓度为1，25-(OH)2D3的1/100时就能达到同样的诱导分化效果。前者既发挥了高的促分化潜力，又能克服用后者大剂量所造成的高钙血症。细胞的分化伴随着Trk不同的表达调节，而IFN-γ通过选择性增加TrkA mR-NA表达而使NB细胞轴突延伸继而分化。而表TrkA、TrkC的NB细胞加入NGF，将促其分化为神经元样细胞，去掉NGF时，将导致其凋亡。
6 免疫生物学治疗
6.1 病毒治疗 有人用Edmonston麻疹病毒株持续感染NBC 1300株，克隆NS20Y，引起细胞毒T淋巴细胞(CTL)活性增强，从而识别、溶解被感染及未感染的NB细胞，同时，激活两种IFN 诱导酶，可明显阻止肿瘤生长，提示该病毒的感染可激活有效的抗瘤免疫。Lorence等直接把新城疫病毒(NDV)注射给荷瘤鼠，发现NDV选择性地在NB细胞内复制且杀伤该细胞，使肿瘤发生消退。
6.2 疫苗治疗 临床普遍使用的自体肿瘤疫苗其抗原性极弱，抗瘤免疫功能也极弱。而特异有效的肿瘤疫苗需加免疫佐剂修饰。目前用以修饰疫苗最多的是细胞因子。把白介素(IL)-2利用腺病毒载体导人自体TC作为疫苗治疗10例进展期神经母细胞瘤儿童。逐渐增加剂量，发现肿瘤免疫原诱导一个以持续的CD4 T淋巴细胞主导的中度局部炎症反应，循环血中CD25和DR CD3 T细胞升高，同时出现IgG抗瘤抗体及CTL杀伤自体TC的特异性抗瘤反应。5例肿瘤免疫反应明显，其中4例多种抗瘤活性同时存在。
6.3 细胞因子治疗 细胞因子治疗是通过激发体内特异性非特异性抗瘤免疫反应，改变机体免疫耐受的格局。常用细胞因子有IL-2、IL-12、IL-7、IFN-7及肿瘤坏死因子α(TNF-α)。NB细胞显示多种潜在性肿瘤相关抗原(TAA)，但却缺乏提呈TAA 给宿主免疫系统的人类组织相容性白细胞抗原(HLA)分子，使T细胞介导的免疫应答不能被激活，NB发生免疫逃逸。有报道鼠源性NB C1300细胞，加入IFN不仅导致了主要组织相容性复合体(MHC)I类分子表面抗原增多，也增加了被修饰的TC对被II-2激活的杀伤细胞溶解力的敏感性，IL-2与IL-12联合应用可增加天然杀伤细胞(NK)的溶瘤力。高险性患者自体骨髓移植后，全身给予IL-2，可明显增强NK 和淋巴因子激活的杀伤细胞活性，达到控制NB的目的。其不良反应如发热、肝大等是自限性的。特异性抗血管源内因子α和肿瘤特异性抗体IL-2合成蛋白，应用于有肝转移的高险性NB模型上，肿瘤血管密度降低50%，肿瘤局部发生炎症反应，随即肿瘤发生坏死。联合免疫治疗效果明显优于单一免疫治疗效果。
7 基因治疗
基因治疗是在DNA或RNA水平上人为地将某些外源基因导入相应靶细胞从而使其获得表达，而产生的特定的生物学效应，以达到治疗目的。
7.1 CK基因转染NB细胞 TC靶向的CK基因治疗是将CK基因转导人肿瘤细胞中，从而激发机体产生抗瘤免疫反应。将含有新霉素磷酸转移酶基因和IL-2基因通过逆转录病毒载体GINCV 12，导人14例进展期NB患者的细胞系中，并把转导后细胞株和患者的淋巴细胞联合培养，发现淋巴细胞对两种细胞(原代NB细胞及转导后的NB细胞)均有强有力的细胞毒活性作用。这种活性是HLA 非限制性的，主要由CD16 或CD56 和CD8 淋巴细胞介导的。转导后的细胞株持续分泌IL-2至少3周。Lode等将编码鼠源性IL-2基因转人杂交的A/J鼠NB细胞株NXS2(该株可致A/J鼠肝、骨髓转移)中，将其作为瘤苗给A/J鼠接种7d后，再给5×104 NXS2野生型NB细胞株，结果发生保护性免疫反应，而不形成骨髓及肝的瘤细胞转移。体外实验证实，这是MHC I类限制性CD8 细胞介导的杀伤转导细胞及原代细胞免疫应答。另有报道转人人IL-2基因或鼠粒细胞巨噬细胞集落刺激因子基因的鼠源性NB细胞，其本身的致瘤性及肝转移力大大降低。
7.2 MHC分子基因转导NB细胞 Hock等用表达MHCⅡ类分子基因的重组逆转录病毒载体导人鼠NB细胞Neuro-2a中，发现正常鼠接种这个转人后的瘤株并不致瘤，且对未经转导的原代Neuro-2a细胞侵人有免疫作用，而对原有Neuro-2a肿瘤的小鼠有治疗作用。此种Tc抗原完全失去致瘤性，且能诱导特异性抗瘤免疫。MHC II类分子可作为基因增强NB抗原提呈，激活T细胞依赖性免疫应答。
7.3 自杀基因治疗 该疗法是将编码某一敏感性因子的基因转人肿瘤细胞，使该细胞对某种原本无毒或低毒的药物产生特异敏感性，由此造成TC死亡。这种表达敏感性因子的基因称为“自杀基因”或药物敏感基因。主要是原核/真核生物的酶类基因，如单纯疱疹病毒一胸苷激酶基因等。
7.4 针对肿瘤表达的特殊基因治疗 恶性表型的NB的基本特征是N-myc基因异常扩增。对该基因高表达的细胞株转导N-myc反义DNA寡核苷酸(可特异性封闭N-myc基因)，发现转导后的细胞增殖活性降低，并出现了细胞分化。针对未分化的NB细胞1/3有blc-2基因表达和化疗后80% 有blc-2表达，Dole等对无blc-2表达的Sheep-1 NB细胞株导人blc-2基因，发现该NB细胞对顺铂、VP-16诱导的细胞凋亡受到抑制，提示抑制blc-2基因表达可使NB细胞丧失多药耐药性。
7.5 血管形成抑制因子(angiostatics) 神经母细胞瘤生长迅速，血管丰富，早期转移，恶性程度高，新生血管的形成在该肿瘤的生长和转移中起了重要的作用。血管形成抑制因子由此产生，以破坏肿瘤生长赖以生存的环境。在神经母细胞瘤裸鼠模型中，研究者观察到血管形成抑制因子能显著降低肿瘤生长速度，缩小肿瘤体积，减少远处转移以及N-myc基因扩增消失。与之相应的改变为毛细血管密度降低和存活的肿瘤细胞减少。另有实验表明，血管形成抑制因子能与化疗药物产生协同作用，机制可能为血管形成抑制因子能增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取，降低肿瘤间质的压力和造成缺氧状态。其优于化疗药物的特点在于：(1)血管形成抑制因子治疗毒性低;(2)不易造成耐药;(3)给药方便，静脉注射即能直接起作用;(4)小剂量、大作用。目前，至少有两种具有不同结构和不同作用形式的血管形成抑制因子已进人了临床试验。其中TNP-470、干扰素α已进了临床Ⅲ期试验，但其对肿瘤的抑制作用的特异性还有待提高。
髓母细胞瘤的发病原因
近来的研究认为髓母细胞瘤由原始神经干细胞演化而成，此类细胞有向神经元及神经胶质细胞等多种细胞分化的潜能，属原始神经外胚叶肿瘤(PNETs)，是一种神经母细胞瘤，其位于后颅窝者又专称为髓母细胞瘤。后颅窝中线处的髓母细胞瘤来源于后髓帆中向外颗粒层分化的室管膜增殖中心的原始细胞，这些细胞可能在出生后数年仍然存在。而偏于一侧生长的髓母细胞瘤则发生于小脑皮质的胚胎颗粒层，这层细胞位于软膜下小脑分子层表层，此层细胞在正常情况下于出生后1年内消失，这可能是髓母细胞瘤多见于儿童的原因之一。有人认为在大龄儿童及成人肿瘤主要来源于前者，而小龄儿童髓母细胞瘤则来源于后者。
二、发病机制
肿瘤位于小脑蚓部者约占80%，多数突向第四脑室生长，年龄较大者(13～15岁)少数位于小脑半球，有人解释髓母细胞瘤来源于髓帆增殖中心，而大龄者可由小脑外颗粒层细胞残余发展而来。极少数肿瘤可经枕大孔向下发展到上颈髓椎管(即脑内下降型枕大孔区肿瘤)。肿瘤高度恶性，常有瘤细胞脱落沿脑脊液播散转移，可种植到马尾、脊髓或大脑表面、脑室等处，有人统计发生脑脊髓转移者占12%～46%。
1.发病机制 目前根据某些肿瘤发病特点、病理以及一些基础实验研究，提出几种学说。
(1)遗传学说：在神经外科领域中，某些肿瘤具有明显的家族倾向性，如视网膜母细胞瘤、血管网织细胞瘤、多发性神经纤维瘤等，一般认为它们均为常染色体显性遗传性肿瘤，外显率很高。细胞及分子生物学研究表明，26%～45%髓母细胞瘤中有17号染色体短臂(17p)的丢失。然而，尽管在17p上有抑癌基因p53，进一步研究表明髓母细胞瘤与p53基因的突变或丢失无明显相关性，与髓母细胞瘤相关的癌基因及抑癌基因的改变仍不明确。
(2)病毒学说：实验研究表明，一些病毒包括DNA病毒和RNA病毒，若接种于动物脑内可诱发脑瘤。
(3)理化学说：物理因素中被确认的具有致肿瘤可能的是放射线，已有许多关于头颅放疗后引起颅内肿瘤的报道。在化学因素中，多环芳香碳氢化合物和硝酸化合物，如甲基胆蒽、苯并比、甲基亚硝脲、亚硝基哌啶，在一些动物实验中都可诱发脑瘤。
(4)免疫抑制学说：器官移植免疫抑制剂的应用，会增加颅内或外周肿瘤发生的风险。
(5)胚胎残余学说：颅咽管瘤、上皮样及皮样囊肿、畸胎瘤、脊索瘤明显发生于残留于脑内的胚胎组织，这些残余组织具有增殖分化的潜力，在一定条件下可发展为肿瘤。
2.病理学方面 髓母细胞瘤多为实质性，呈灰紫色或粉红色，质地较脆软，呈浸润性生长，多数有假包膜，瘤内有时可有坏死和出血，有钙化或囊变者罕见。大龄组肿瘤发生在小脑半球者明显多于小龄组，髓母细胞瘤可生长于一侧小脑半球内。肿瘤绝大部分发生在小脑蚓部并充满第四脑室，多数对第四脑室底形成压迫，仅少数肿瘤侵入第四脑室底部。肿瘤向上发展可梗阻导水管，极少数病例可突入导水管而达第三脑室后部。肿瘤向下可充满枕大池，少数经枕大孔延伸进入椎管。
显微镜下观察，细胞密集排列，常呈圆形、椭圆形、长椭圆形或近锥体形，细胞间有神经纤维。肿瘤细胞胞质极少，大多数成裸核细胞，细胞大小一致，少量可呈菊花形结构，但多数细胞无特殊排列。细胞核呈圆形或卵圆形，染色质极为丰富，着色浓染，核分裂象多见。肿瘤内只含有散在于肿瘤细胞间的毛细血管，纤维成分极少，可看到单个瘤细胞坏死，而很少见到火片坏死和出血病灶。肿瘤内不同程度地形成假玫瑰花结节。形成假玫瑰花结节的瘤细胞呈长形，结节中无血管或真正的管腔，周围为环行嗜酸性的纤维突触，为神经母细胞分化的标志。肿瘤血管基质由管壁很薄的血管组成，有时可有内皮细胞的增生。髓母细胞瘤发生在小脑半球内者，细胞间含有多量网状纤维，比较硬韧，边界亦较清楚，称之为“促纤维增生型髓母细胞瘤”，也称为“硬纤维型髓母细胞瘤”，此种预后较通常的髓母细胞瘤稍好。
髓母细胞瘤可向神经元、星形胶质细胞、少枝胶质细胞分化，少数可多向分化，部分成为多纤维型。髓母细胞瘤中约20%为成结缔组织性变异型，常见于大龄儿童或成人。曾有报道髓母细胞瘤治疗后分化为成熟的星形细胞瘤和室管膜瘤。由于髓母细胞瘤呈多能分化的特性，文献中甚至有向髓肌母细胞瘤分化的报道。
电镜下肿瘤细胞之间有交错的细胞突起镶嵌排列，称为“神经毡样绿洲排列”。瘤细胞呈圆形、多角形，相邻细胞相互紧密压挤、扭曲，呈特征性压铸模式。突起小而少，成疏电子性，细胞小气缺乏，但纵向的20mm微管常见。有时可见胞体排列成外环状，中心为实性，被交错的突起充填，微绒毛和纤毛缺乏。细胞罕见有连接结构，部分胞质的局限性致密增厚。胞核大，可出现深陷沟裂，使核呈特殊的多叶状。染色质为细颗粒，偶有外周位的核仁。髓母细胞瘤可表现神经节细胞性分化和神经胶质分化倾向，前者电镜下有轴突雏形形成，微管结构显著，偶见空心或实心小泡，个别可见突触样小泡形成;后者在核周围和突起内有成束的短股胶质丝组成。神经元和胶质细胞分化被看成是肿瘤细胞保持正常髓母细胞双向分化潜能的表现。
3.分类 中枢神经系统颅内肿瘤分类方法很多，比较具有代表性的主要有以下几种。Bailey和Cushing的分类能反映肿瘤组织的来源及恶性程度，长期以来被世界多数地区的神经外科和病理科所采用。在此基础上衍生出一些新的分类方法，如Kernohan的Ⅰ-Ⅳ级分类法，Russell的胶质瘤分类。较有影响的是Kernohan提出将胶质瘤，包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和神经源肿瘤等，按其分化程度分为Ⅰ-Ⅳ级，根据这个分类似乎能够容易地判断肿瘤的发展和病人的预后，因此受到临床医师欢迎，在国内国际上使用多年。但此分类法也有缺陷，如同一肿瘤在不同部位，细胞分化即可不同，有些混合瘤无法分级，而有些肿瘤分级意义不大。在此基础上世界卫生组织制定了新的分类法，其特点是分类细致，包括了颅内发生的各种肿瘤类型，吸收了既往各种分类的特点和长处，既反应了肿瘤的形态学，又表明肿瘤的来源，并采用间变这一概念，可认为是目前最好的分类。
肿瘤细胞可随脑脊液播散至蛛网膜下腔或转移至颅外，可达11%～43%。瘤组织呈灰红或紫红色，质软、易碎，边界不清。镜下肿瘤细胞密集，核呈圆形或椭圆形，深染，多有核分裂，胞质及间质较少，有的呈假菊形团排列。
鼻嗅神经母细胞瘤
嗅神经母细胞瘤起源于嗅神经的神经外胚层，占鼻腔肿瘤的3%，过去被认为是良性或低度恶性肿瘤.因其确切的组织来源不明确,曾被命名为嗅神经上皮瘤、嗅神经母细胞瘤，成感觉神经母细胞瘤。本病可见于任何年龄，其中l0～20岁、50～60岁为双高峰，男性多见。该肿瘤一般发生于鼻腔顶部、上壁及侧壁，病程进展较缓慢，呈局部侵袭性生长，可侵及筛窦、上颌 窦、蝶窦和额窦，也可向眼眶、鼻咽部和颅内侵 犯，可有淋巴结转移，约1/5的病例有远处转移，最常见的部位为 骨和肺，乳腺、大动脉、脾脏、前列腺等部位 的转移也有报道。
起病隐匿，临床表现无特异性，确诊主要依赖于病理检查，在光镜下表现为高密度的小圆形细胞，大小一致，少数纤维状胞浆，核深染，瘤细胞排列成小叶状、片状、条索状，绝大多数病例均存在多少不一，典型及不典型的菊形团结构。该瘤低倍镜下需与未分化癌、恶性淋巴瘤、胚胎性横纹肌肉瘤等相鉴别。
什么是神经母细胞瘤
神经母细胞瘤属胚胎性肿瘤，多位于大脑半球。NB来自起源于神经嵴的原始多能交感神经细胞，形态为蓝色小圆细胞。从神经嵴移行后细胞的分化程度、类型及移行部位形成不同的交感神经系统正常组织，包括脊髓交感神经节、肾上腺嗜铬细胞。NB组织学亚型与交感神经系统的正常分化模型相一致。经典的病理分类将NB分成3型，即神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤、神经节细胞瘤，这3个类型反应了NB的分化、成熟过程。典型的NB由一致的小细胞组成，约 15%～50%的病例，母细胞周围有嗜酸性神经纤维网。另一种完全分化的、良性NB为神经节细胞瘤，由成熟的节细胞、神经纤维网及Schwann细胞组成。神经节母细胞瘤介于前两者之间
温馨提示：总而言之，通过专家讲了一系列有关，神经母细胞瘤的原因的相关知识以后，我们对这种疾病的病因有了全新的了解，在日常生活中，我们应该多加强保护自己，养成早睡早起的好习惯，饮食保持清淡。家长一旦发现自己的孩子出现神经母细胞瘤的症状，一定要尽快将孩子送到医院进行全面的检查和科学的治疗，以免错过最佳的治疗时机，耽误了自己孩子的病情。最后祝患了神经母细胞瘤的孩子早日康复，并祝所有的小宝宝都能健康、茁壮成长。
神经母细胞瘤需要做哪些检查
神经母细胞瘤最终的诊断依赖于术后的病理，但同时也要综合考虑患者的临床表现以及其他的辅助检查结果。
生化检查
将近90%的神经母细胞瘤患者，其血液或尿液里儿茶酚胺及其代谢产物(多巴胺，高香草酸、香草扁桃酸)的浓度较正常人群有显著升高。
影像检查
另外一个检测神经母细胞瘤的手段是间位腆代苄胍(meta-iodobenzylguanidine，mIBG)扫描。该检查的分子机理为，间位腆代苄胍是去甲肾上腺素的功能类似物(analog)，并可被交感神经元所摄取。当间位腆代苄胍与放射性物质如碘-131或者是碘-123耦联后，即可作为放射性药物而用于神经母细胞瘤的诊断以及疗效监测。碘-123的半衰期为13小时，常作为检测的优选手段;碘-131的半衰期为8天，其在大剂量使用时，可作为治疗复发以及顽固性神经母细胞瘤。
免疫组化学检查
显微镜下，神经母细胞瘤呈现为蓝染的小圆形细胞，菊花形排列。肿瘤细胞围绕神经毡(neuropil)呈菊花形排列，与其他的肿瘤(如视神经母细胞瘤)围绕血管呈菊花形排列有所不同。其他还有一些神经母细胞瘤所特异的免疫组化染色，用以与其他肿瘤(尤因肉瘤，淋巴瘤等)进行鉴别诊断。
神经母细胞瘤的表现有哪些
神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。而最容易出现的部位就是肾上腺，当然但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。而且这种瘤有一个非常明显的特点，就是这种细胞瘤可自发性地从未分化的恶性肿瘤退变为完全良性肿瘤。目前只有少数几种人类肿瘤可以是这样的结果，而神经母细胞瘤就属于其中之一。
也就是意味着神经母细胞瘤其实是一种恶性肿瘤，但是，甚至不需要什么特殊的治疗就可以自发的转化成良性肿瘤，自少可以减少死亡的危险，但是，希望大家注意的是，神经母细胞瘤的死亡率还是相当高的，有相关的统计显示：神经母细胞瘤约占6-10%的儿童肿瘤，15%的儿童肿瘤死亡率。4岁以下儿童，每一百万人口的死亡率为10;而4-9岁儿童中，每一百万人口的死亡率为4例。
那这种神经母细胞瘤有哪些临床表现呢?它的早期症状不典型，因此在早期诊断有所困难。一般表现为比较常见的疲乏，食欲减退，发烧以及关节疼痛。很多的症状取决于这个神经母细胞瘤的位置，或者发生转移的组织。因为这种神经母细胞瘤是非常容易转移的。
如果神经母细胞瘤发生在腹腔，那一般可表现为腹部膨隆以及出现便秘;如果发生在胸腔一般就表现为呼吸困难;发生在脊髓的神经母细胞瘤一般表现为躯干与肢体力量减退，会严重影响孩子的下肢，患者往往会有站立、行走等困难;而发生在腿部以及髋部等骨头的神经母细胞瘤，主要的表现为骨痛以及跛行，而且，因为早期是很难诊断出来的，大部分神经母细胞瘤在出现临床表现前，已发生广泛转移。
这么残忍的疾病究竟什么原因造成的?遗憾的是目前关于神经母细胞瘤真正的病因尚不清楚。但是可以证明一些遗传易感因素被发现与神经母细胞瘤的发病相关，这种疾病带有一定的家族史，另外，由于这种疾病往往发生于婴幼儿，因此与孕妇所处环境有关系，例如怀孕期间的是否接触化学危险品、吸烟、饮酒、药物、感染等。只能证明有关联，但是最根本的原因现在还是没有定论。