垂体腺瘤是如何引起的
垂体腺瘤是如何引起的
(一)发病原因
目前认为垂体腺瘤来源于腺垂体细胞，如单激素细胞腺瘤如生长激素、泌乳素细胞腺瘤等来源于分泌相应激素的腺细胞，而对一些多激素来源的腺瘤还有争议。过去一直认为一种细胞只能分泌一种相应的激素，20世纪70年代Zimmemrman用PAP法研究5例正常人垂体组织证实，在同一种细胞内具有能与生长激素和泌乳素两种激素抗体结合的颗粒，说明两种激素可以同时在同一垂体细胞内产生。Midyley认为促卵泡素和黄体生成素可由同一种细胞分泌。Horvath报告了9例垂体泌乳素、生长激素细胞腺瘤。Kovacs也指出在非肿瘤情况下这种双激素分泌细胞同样散在于腺垂体中，只是数量较少而已。上述研究结果说明，垂体内一种细胞不是只能分泌一种相应的激素。这类多激素细胞腺瘤，称之为“异源性垂体腺瘤”。其发生机制一般认为与瘤细胞的基因表达有关，可能牵涉到基因的不稳定性和优势选择，也可能是细胞表型的变化，而没有基因潜能的变化。
近年来认为嫌色细胞腺瘤来源于分化程度较低或未分化的细胞，这种细胞可以向其他分泌激素的细胞转化，临床上可伴有相应激素分泌增多的症状，电镜下可见分泌颗粒。Leuis认为这类非功能垂体腺瘤虽有分泌颗粒，但瘤细胞分化较低，未能形成有生物效应的激素。Kovacs认为这种瘤细胞能够合成少量的激素或产生无活性的激素前体;或为目前尚未能检测的激素。Betzdorf测定瘤细胞组织培养液内生长激素的浓度，发现一些嫌色性细胞瘤与嗜酸性细胞瘤同样是升高的，这就可解释一些嫌色细胞腺瘤为什么伴有肢端肥大症。
(二)发病机制
垂体腺瘤的发病机制研究可归为两大学说：一为垂体内在异常学说，另一为下丘脑调节机制失常学说。采用分子生物学方法研究后，使长期以来一直有争议的垂体学说和下丘脑学说趋向于统一。目前认为垂体腺瘤的发展可分为两个阶段——起始阶段和促进阶段，即垂体细胞先发生突变，然后在内外因素的促进下突变的细胞增生，发展为垂体腺瘤。
1.垂体内在异常
(1)基因突变：垂体细胞的基因突变在垂体腺瘤发生中的作用近年受到高度重视，目前，已肯定的主要为一些与细胞信号转导有关的基因的点突变，这些基因包括G蛋白Gs的α亚单位(Gsα)基因、ras原癌基因、蛋白激酶C的α亚型(PKCα)基因等。
Gsα是最先明确与垂体腺瘤有关的基因。这方面的研究始于20世纪80年代中期，当时有人发现约1/3的GH腺瘤腺苷酸环化酶(adenosine cyclase，AC)活性及cAMP水平升高且不受GHRH和霍乱毒素(可通过刺激Gs而激活AC)的调节。稍后的研究证实：GH瘤细胞内AC的激活乃Gsα的突变所致。Gsα有2个突变热点，其一使201位精氨酸变成半胱氨酸或组氨酸;另一使227位谷氨酰胺变成精氨酸或亮氨酸。此2位点对于Gsα的GTP酶活性极为重要，突变使得Gsα的GTP酶活性下降，导致Gs信号系统持续地处于激活状态，于是cAMP产生增加。在垂体细胞，cAMP不仅与激素的合成和释放有关，而且参与细胞的增生。有人发现，霍乱毒素转基因小鼠的垂体出现增生，说明Gs信号系统的激活确实可引起垂体细胞的增殖。目前已知，约40%的GH瘤和约10%的无功能垂体腺瘤与Gsα的突变有关。Gsα基因现已被视为原癌基因，称为gsp。Gi也是一种G蛋白，其功能与Gs相反。Gi的突变亦与垂体腺瘤有关。有人在32例ACTH瘤中发现2例，22例无功能垂体腺瘤中发现3例有Giα亚单位的突变。Giα也已被视为原癌基因，称为gip。其他G蛋白与垂体腺瘤的关系尚不清楚。
ras原癌基因的产物P21ras在细胞的信号转导中具有重要的作用。现已发现，ras原癌基因的激活是许多人类肿瘤的重要原因。Ras基因的突变在人类垂体腺瘤中也具有一定的意义，有人研究了11例无功能垂体腺瘤、6例GH瘤和2例PRL瘤，只在1例PRL瘤中发现有ras的突变，这提示ras基因的突变在人类垂体腺瘤中较为罕见。其后的一些研究也得到相似的结论。目前认为，尽管ras原癌基因的突变在人类非内分泌肿瘤中具有重要的地位，但不是人类内分泌肿瘤的常见病因。
PKC是一类在细胞信号转导中发挥重要作用的蛋白激酶。Alvaro等发现，垂体腺瘤组织的PKC表达水平较正常垂体组织高;侵袭性垂体腺瘤PKC的表达更高。他们还发现一些侵袭性垂体腺瘤的PKCα有突变，使其294位天冬氨酸变成甘氨酸，这一突变位点正好位于PKCα分子的V3区，此区含有Ca2 结合位点，上述突变导致PKCα过度激活。PKC可调节细胞外多种蛋白酶、胶原酶的活性，PKC活性的升高可促进肿瘤向正常组织的浸润。故目前认为，PKCα的突变与垂体腺瘤的侵袭性有关。
研究显示，垂体瘤组织的PTTG表达显著增加，提示PTTG在垂体瘤的形成和发展过程中具有一定的作用。目前，对PTTG的作用机制尚不清楚，但有关的研究已提供了一些信息。人PTTG蛋白含有SH3入坞基序(motif)，提示它与细胞的信号传导有关。人PTTG蛋白还可诱导成纤维细胞生长因子(FGF)的表达，而FGF可促进细胞的生长和血管生成。因此，PTTG蛋白可能通过影响细胞信号转导和促进FGF的表达而发挥致瘤作用。
有些研究显示，一些垂体腺瘤瘤细胞cmyc、c-fos的表达增加，提示这些原癌基因可能也参与垂体腺瘤的发生发展。垂体腺瘤细胞可产生许多生物活性物质，包括下丘脑促垂体释放激素(TRH、CRH、GHRH)、生长因子等，这些生物活性物质在垂体腺瘤的发生发展中可能也起一定的作用。
(2)激素受体的异常：下丘脑激素或因子可作用于垂体细胞表面的受体而发挥效应，这些受体的数目和(或)亲和力的改变、表达异常、受体-G蛋白-效应器偶联异常在垂体腺瘤的发生中具有重要的作用。
①多巴胺受体：多巴胺受体有DL、D2、D3、D4、D5 5种亚型，它们均为G蛋白偶联受体。垂体细胞表达的为D2亚型，它有D2A和D2B 2种异形体，这2种异形体是由于mRNA剪接的不同而形成的。D2B较D2A略短，其信号转导的能力较D2A为低。
②生长抑素(SS)受体：SS受体(SSTR)有5种亚型：SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5，它们与SS-14和SS-28都能高亲和力地结合。SS类似物奥曲肽(octeotide)与SSTR2和SSTR5的亲和力较高，与SSTR3的亲和力中等，与SSTR1和SSTR4的亲和力则较低。SS及其类似物抑制GH释放的作用主要由SSTR2介导：SSTR2激活后可抑制AC的活性，使K 通道开放，细胞超极化，于是细胞膜上的电压依从性Ca2 通道关闭，引起[Ca2 ]i下降，从而抑制GH的释放。SS及其类似物抑制GH细胞增生的作用主要由磷酸酪氨酸磷酸酶的激活来实现，由SSTR2和SSTR5共同介导。
GH瘤细胞表达多种SSTR亚型，其中比较重要的为SSTR2和SSTR5，此2亚型激活后可使[Ca2 ]i和cAMP水平降低，故既能抑制GH的释放又能阻止GH细胞的增生。体外结合实验表明：SS结合位点的数目与肿瘤对SS类似物的反应性相关，结合位点越多则SS类似物的治疗效果越好。gsp突变性GH瘤的SS结合位点一般较多，此种肿瘤对奥曲肽的反应较好。
用核酸杂交技术在PRL瘤、ACTH瘤、TSH瘤及无功能垂体腺瘤中也检测到各种亚型SSTR的mRNA，说明这些肿瘤细胞中也有SSTR的表达。这些受体激活后也可引起[Ca2 ]i和cAMP水平的下降，提示它们也具有功能。但是，有些肿瘤细胞上的SSTR兴奋后却使[Ca2 ]i升高，这可能因SSTR-G蛋白-效应器偶联异常所致。
③TRH受体：TRH受体也属于GPCR，它与Gq偶联，兴奋后可激活磷脂酶Cβ(PLCβ)，使[Ca2 ]i升高。大多数PRL瘤细胞存在高亲和力TRH受体，但这些肿瘤对TRH无反应，原因未明，推测可能与受体后缺陷有关。TSH瘤罕见，是否含有TRH受体尚不清楚。有些学者基于大多数TSH瘤对TRH无反应这一事实，认为TSH瘤不表达TRH受体或虽表达但表达产物无功能。与PRL瘤和TSH瘤相反，不少GH瘤(40%～50%)、无功能垂体腺瘤(30%～50%)、ACTH瘤(20%～30%)、促性腺激素瘤(70%～80%)对TRH有反应，说明这些肿瘤表达TRH受体，这一点虽无治疗意义但却有一定的诊断价值。
④GnRH受体：GnRH受体也属于GPCR，受体兴奋后可激活磷脂酶Cβ，使[Ca2 ]i升高，产生一系列效应。绝大多数促性腺激素瘤表达GnRH受体，对GnRH有反应。有些促性腺激素瘤对GnRH无反应，原因可能是这些肿瘤的GnRH受体后信号转导系统有缺陷。促性腺激素瘤细胞的GnRH受体同正常的GnRH受体有明显的不同：后者在受到持续性GnRH刺激时表现出失敏现象，即不再对GnRH有反应;前者无失敏现象，即对GnRH的持续刺激仍有反应。由于促性腺激素瘤的GnRH受体不存在失敏现象，故长效GnRH类似物对这些肿瘤效果不佳。
有15%～20%的GH瘤和ACTH瘤也表达GnRH受体，这些患者在给予GnRH后血GH或ACTH水平明显升高，说明这些受体是有功能的。大多数无功能垂体腺瘤患者在接受GnRH后血促性腺激素和(或)其亚单位水平升高，说明无功能垂体腺瘤也存在GnRH受体。
⑤GHRH受体：大多数GH瘤表达有GHRH受体，这些肿瘤对GHRH有反应。核酸杂交研究显示，GH瘤对GHRH的反应性与GHRH受体mRNA水平之间无相关关系。其他垂体腺瘤如PRL瘤、ACTH瘤及无功能垂体腺瘤也含有GHRH受体，但表达水平低，这些肿瘤对GHRH的反应也差。GHRH受体无失敏现象。
⑥CRH受体：CRH受体也属GPCR，受体活化后可激活AC。ACTH瘤表达有CRH受体，这是它们对CRH有反应的基础。ACTH瘤的CRH受体既不受皮质醇的调节，也不受CRH的调节。非ACTH瘤罕有CRH受体的表达。
2.调节机制的失常 很早就有人提出，激素调节机制的失常是引起垂体腺瘤的重要原因，支持这一学说的证据有：下丘脑GHRH瘤和CRH瘤可分别引起垂体GH瘤和ACTH瘤;异位GHRH也能引起GH瘤，惟作用较下丘脑GHRH瘤为弱(原因可能是后者产生的GHRH直接进入垂体门脉系统，故垂体局部GHRH浓度较高)。近年的动物实验证明：GHRH转基因小鼠极易发生GH瘤。这些均说明下丘脑促垂体释放激素在垂体腺瘤的发生中具有重要作用。那么，下丘脑抑垂体激素(因子)的缺乏是否也能引起垂体腺瘤呢?这方面尚缺少有说服力的证据。一些研究显示，PRL瘤的病人下丘脑多巴胺水平并无下降，提示下丘脑抑制因子的缺乏在垂体腺瘤的发病中可能不起重要的作用。
外周靶腺激素水平的下降可减弱其对垂体的抑制作用，从而促进相应的垂体细胞的增生，如Cushing病患者切除双侧肾上腺后可使原已存在的ACTH微腺瘤转变成大腺瘤(Nelson综合征)。有研究指出，原发性性腺功能减退者垂体腺瘤的发病率并不高于普通人群;原发性甲状腺功能减退者虽有TSH细胞的增生但罕有TSH瘤，这些提示外周靶腺激素的缺乏不是垂体腺瘤发生的始动因素。
近年，一些学者运用分子生物学技术对垂体腺瘤细胞的克隆性作了研究，这使得人们对垂体腺瘤的发生机制有了新的认识。根据下丘脑调节失常学说，垂体腺瘤应为多克隆起源;根据垂体起源学说，垂体腺瘤应为单克隆起源。Alexander等的研究表明，几乎所有垂体腺瘤都是单克隆起源的，这一结果有力地支持了垂体起源学说。然而，这并不意味着下丘脑调节机制失常在垂体腺瘤的发生中不起作用。事实上，垂体腺瘤的发生可能是多阶段的(multistage)，其始因为垂体细胞的内在异常(如基因突变)，在此基础上如下丘脑调节机制发生紊乱则进一步刺激垂体细胞的增殖，最后形成肿瘤。下丘脑调节机制失常可能为形成垂体腺瘤的促进因素。但是，长期过量的下丘脑促垂体释放激素的刺激可诱使相应的垂体细胞发生突变，这可解释何以下丘脑促垂体激素瘤能引起相应的垂体腺瘤。
随机尸检和用高分辨率MRI所作的人群普查结果表明，微小的无症状垂体腺瘤是相当常见的(约10%)，但临床显性垂体腺瘤的患病率则很低(1/500～1/1000)，这说明垂体内在异常作为垂体腺瘤发生的始发事件是相当常见的，但必须同时合并存在其他的促进垂体细胞增生的因素方可进一步形成显性垂体腺瘤。影响垂体细胞增生的因素可能也不限于下丘脑激素或因子，垂体局部的自分泌/旁分泌因子及某些性腺肽类也起着重要的作用，它们可能也参与垂体腺瘤的发生发展。
有一些研究认为垂体腺瘤与病毒感染有关。有报道称，接种鼠多瘤病毒的小鼠易发生垂体腺瘤;多瘤中间T抗原(polyomamiddle T antigen)转基因小鼠也易患垂体腺瘤。但这些研究未能为人类的流行病学资料所证实，说明病毒感染与人类垂体腺瘤的关系不大。
术中看到的正常垂体为橘红色，质韧,而腺瘤常为紫红色且质软，有的呈烂泥状，当有变性时，瘤组织可呈灰白色;有的伴瘤组织坏死、出血或囊性变。在光镜下结合尸检材料，垂体腺瘤外有边界，但无包膜。大的腺瘤部分可以垂体的硬膜为包膜。瘤组织不同于腺垂体组织。一般说，瘤细胞形态较一致，但呈圆形、立方形或多角型的瘤细胞的大小差异很大：小的与淋巴细胞相似，仅在核外有少量胞质，这些多是未分化的干细胞;大的胞质较多，其中可充满一些颗粒或呈泡沫状，瘤细胞的大小较一致，亦常见大核和双核，偶尔环状核即核凹入，把一部分胞质包入核内，很少看到核分裂。
近些年来，由于内分泌激素测定的进步和电子显微镜下观察超微结构以及染色方法的改进、特异性免疫组织化学染色在病理上的广泛应用，现在一个比较好的把形态(组织化学和电镜)和功能(临床表现)相结合的垂体腺瘤的新分类已经形成。这个新分类是：①泌乳素细胞腺瘤(PRL腺瘤)：PRL腺瘤占垂体腺瘤的40%～60%，临床表现女性为闭经-溢乳(Forbes-Albright综合征)，男性为阳痿，性功能减退等。血浆中PRL水平升高。瘤细胞多为嫌色性，呈乳突状排列，瘤内可有小钙化灶。少数瘤细胞为嗜酸性。在电镜下，分泌颗粒多少不等。大多数瘤细胞内分泌颗粒较少，体积较小，在120～300nm;体积较大的，最大长径达1200nm，形状不规则，可为圆形、卵圆形、短杆状、泪滴状。电子密度大而均匀，在核旁Golgi体附近与粗面内质网一起形成泌乳素小体。少数分泌颗粒可在胞膜外，如分泌颗粒错位胞溢。用免疫组织化学染色呈PRL阳性。较长期溴隐亭治疗后可导致肿瘤钙化，内分泌淀粉样变沉着，血管周围和间质纤维化，可影响手术疗效。泌乳素细胞增生引起高泌乳素血症，极罕见于外科标本中，偶在肿瘤周围可见到。②生长激素细胞腺瘤：占分泌性腺瘤的20%～30%，临床主要表现为肢端肥大症或巨人症，血浆中GH水平升高，并引起全身代谢紊乱。在HE染色中，瘤细胞可呈强或弱嗜酸性，橘黄G染色(+)，PAS(-)。在电镜下，根据细胞分泌颗粒的多少分为：A.浓密颗粒型：颗粒直径大多为200～350nm，颗粒多而密集、圆形、密度大而均匀。其他细胞器很少。B.稀疏颗粒型：颗粒直径大多在100～250nm，颗粒少而散在，胞核形态变异较大，在核凹入部有圆形纤维小体，含有数目不等、长短不一的微纤维，核旁常见中心粒。用免疫组化染色，细胞质内GH阳性，其染色深浅与细胞内GH分泌颗粒的多少成正比。浓密型和稀疏型分泌颗粒在临床和生化上无区别，但在年轻人稀疏型肿瘤可能生长较快、较大，切除较困难，也容易复发。③促肾上腺皮质激素细胞腺瘤：占垂体腺瘤的5%～15%，临床表现为皮质醇增多症(Cushing综合征)，可引起全身脂肪、蛋白质代谢和电解质紊乱。当切除肾上腺皮质后可出现Nelson综合征，多数腺瘤较大，并有侵蚀现象。微腺瘤瘤体埋在腺垂体中后部;或由于ACTH细胞增生(结节性，弥漫性，多数为混合性)。瘤细胞可为嗜碱性或嫌色性。PAS(+)，橘黄(-)，红素(-)。瘤细胞常呈筛网状排列。在电镜下，细胞内分泌颗粒多少不等，直径150～450nm，电子密度极不均匀，深浅不等，或有中心空泡，核旁有成束的平行排列的微纤维积聚，可伴Crooke透明变性细胞。免疫组织化学染色细胞呈ACTH阳性。④促甲状腺素细胞腺瘤：此瘤罕见，不足1%。血浆中TSH升高。临床表现为甲亢或甲低。瘤细胞较小，PAS(+)。在电镜下瘤细胞颗粒小而圆、直径为50～150nm，密度不均匀。胞质中散在平行排列的微小管。用免疫细胞化学染色呈TSH阳性。⑤促性腺激素腺瘤：很罕见。血中性激素升高，临床上可有性功能失调，如阳痿、性欲减退等表现。很少单独存在，常与其他激素细胞如PRL细胞并存。分泌颗粒圆而小，直径150～250nm。用免疫细胞化学染色示LH和FSH阳性。⑥多分泌功能细胞腺瘤：在临床上腺瘤内含有2种或2种以上的分泌激素细胞。有多种内分泌功能失调症状的混合征候。最常见的是GH+PRL，此外还有GH+ACTH，PRL+ACTH，PRL+LH或FSH，GH+ACTH+TSH。这些细胞可用免疫细胞化学染色法显示出。⑦无内分泌功能细胞腺瘤：占垂体腺瘤的20%～35%。这种肿瘤临床上无明显内分泌失调症状。当瘤体较大时，可出现视交叉压迫和颅内压增高症状或伴垂体功能低下的症状。本瘤可包括大嗜酸性细胞腺瘤和未分化细胞瘤，Kovacs等又称裸细胞腺瘤。胞质较丰富，染色较淡，无特殊染色颗粒。瘤细胞围绕血管及间质，呈乳突状排列，有的可见腺样分化，或弥散生长，胞核圆，染色质丰富。瘤内血管或血窦较丰富，易发生出血。若用免疫细胞化学方法，肿瘤内可含GH、PRL或GnH细胞，分泌颗粒小而稀疏，直径为50～200nm，无细胞排粒作用，所测激素多为糖蛋白类激素为α-亚单位。部分亚单位激素因无生物活性而无临床症状。
脑垂体腺瘤的诱发因素
根相关资料统计，垂体腺瘤发病率是7.5-15/10万。在正常死亡病人尸检过程当中，垂体腺瘤发病率各家报道不一，从9%到65%不等。垂体瘤的检出率是非常高的，只是多数患者没有表现出临床症状而已。诱发脑垂体腺瘤有多种原因：
1.疾病家族史：没有证据显示垂体瘤有遗传因素，虽然一些研究表明垂体瘤也和一些固定基因突变相关。垂体瘤转化基因(pituitary tumor transform inggene,PTTG)是一种原癌基因,研究发现PTTG是一种很强的细胞转化基因,在垂体细胞的转化、垂体腺瘤的形成和生长过程中起重要的作用。
2.疾病基因组学：在基因组序列的研究中，对垂体瘤尚未有肯定的结论。垂体瘤转化基因(pituitary tumor transform inggene,PTTG)是一种原癌基因,研究发现PTTG是一种很强的细胞转化基因,在垂体细胞的转化、垂体腺瘤的形成和生长过程中起重要的作用。
3.不良行为习惯：目前国内外均没有文献显示垂体瘤的发病有何诱因。甚至垂体瘤的卒中也和脑血管卒中不同，没有明确的诱因，但未处理的垂体瘤是垂体卒中的明确诱因。
4.环境或社会因素：近年来，国内为学者对环境污染和社会管理失序等情况可能诱发疾病的根据做了大量有说服力的探索，其危害程度将在长期流行病学的研究中得到证实。
5.相关原发疾病：垂体瘤可以按照肿瘤的大小和激素分泌的功能不同来分类。根据肿瘤大小的不同，垂体瘤分为垂体微腺瘤(肿瘤的直径小于1cm)和垂体腺瘤(肿瘤直径大于等于1cm)，垂体大腺瘤(肿瘤直径大于等于1cm小于等于4cm)，垂体巨大腺瘤(肿瘤直径大于等于1cm小于等于4cm)。根据分泌激素的不同，又可以分为激素分泌性垂体瘤和无功能腺瘤。1泌乳素分泌型垂体瘤2生长激素分泌型垂体瘤。3促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌型垂体瘤。4促甲状腺激素(TSH)分泌型垂体瘤 5其它还有FSH、LH型垂体瘤。
性功能障碍也许罪魁祸首在头部
垂体腺瘤是一种常见的良性肿瘤，也是一种常被误诊误治的疾病。男女患上垂体腺瘤后，症状各不相同，多表现出“性别病”。例如，女性表现为停经、泌乳、不孕、月经量减少、乳房闷胀等;男性则表现为阳痿、无性欲、不长胡须、声音变细、皮肤细白等女性化表现等。
许多女性患者由于不孕、月经不调而辗转在妇产科治疗，做了很多检查，吃了很多药物，最后确诊为垂体腺瘤时，往往已经错过了最佳治疗时机。还有一些男性患者，因表现为阳痿、性功能下降而自行服用补肾、壮阳药物，结果越补越差，最后因视力下降到神经外科就诊时，往往已经有了3-4年的性功能下降史。
垂体腺瘤还是婚姻的“隐形杀手”。据统计，约有 60%的垂体腺瘤患者有性功能障碍，由于多发人群为青壮年，这类人群通常都已步入婚姻，很多家庭甚至因此濒临破裂。
垂体腺瘤造成性功能低下的原因主要有三个，其一是垂体腺瘤对正常垂体组织的压迫及放射性治疗的损伤造成垂体功能低下，影响了人体内的下丘脑 -垂体 -性腺轴，以致促性腺激素分泌不足，进一步导致性腺功能低下。此外，促甲状腺素腺瘤由于甲状腺功能低下，全身代谢缓慢，使体内雌激素和雄激素的代谢随甲状腺素的缺乏而减少。另外还有促肾上腺皮质激素型和生长激素型垂体腺瘤所引起的肥胖亦是性功能低下的原因之一。
垂体瘤的发病机制
垂体瘤的发病机制是一个多种因素共同参与的复杂的多步骤过程，至今尚未明确。主要包括两种假说：一是下丘脑调控失常机理，二是垂体细胞自身缺陷机理。前者认为病因起源于下丘脑，在下丘脑的异常调控下，引起垂体功能亢进、增生以致产生腺瘤;垂体腺瘤只不过是下丘脑-垂体功能失调的表现形式之一。后者则认为是垂体局部因素使垂体细胞功能亢进状态，进而形成腺瘤。目前越来越多学者支持垂体腺瘤始发于垂体本身，因为下丘脑释放激素的过度分泌，极少引起真正的腺瘤形成，而仅仅是刺激相应垂体内分泌细胞增生及相应激素的分泌增加;垂体微腺瘤切除术显示，术后激素亢进症状迅速缓解，长期随访的复发率较低;组织学研究显示垂体腺瘤边缘并无增生的组织包围，表明垂体腺瘤并非下丘脑激素过度刺激所致。
对杂合子女性垂体腺瘤患者X -染色体失活分析发现，各种类型垂体腺瘤均为单克隆起源，而正常的垂体及促肾上腺皮质激素ACTH增生组织则为多克隆性;分泌多种激素的垂体腺瘤起源于原始的多潜能祖细胞。这些资料使我们对垂体瘤的发生有了更新的认识：垂体瘤是单克隆发生的，即起源于一个原始的异常细胞;继而发生的单克隆扩增或得利于自身突变导致的细胞复制增殖,或得利于外部促发因素的介入及垂体自身的生长因素。因此基因突变可能是肿瘤形成的最根本的始发原因，而下丘脑激素和其他局部生长因子对已转化的垂体细胞的生长和肿瘤的增大及侵润可能起着一定的协同作用。现基本统一起来，认为垂体瘤的发展可分为两个阶段——起始阶段和促进阶段。在起始阶段垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因，在促进阶段下丘脑调控失常等因素发挥主要作用。即某一垂体细胞发生突变，导致癌基因激活和或抑癌基因的失活，然后在内外因素的促进下单克隆的突变细胞不断增殖，逐渐发展为垂体瘤。
近些年来，随着分子生物学技术不断进步，有关基因突变与垂体瘤的发生相关性的研究也不断深入。目前较为明确的是gsp 癌基因与垂体GH腺瘤的密切相关性。gsp基因是由Gsαa突变而正式定义的一种新的原癌基因。Gsαa 基因是一个长约20Kb 的独立基因序列，由13个外显子和12个内含子组成，其碱基序列和结构功能已基本搞清，其点突变导致Gs蛋白αa2亚单位 Gsαa 变异。Gs蛋白是G蛋白家族中的一员，其功能是将刺激信号从细胞表面受体传递到腺苷酸环化酶的催化单位上，促进环磷酸腺苷cAMP的合成。由于生长激素的分泌是cAMP依赖性的，因此Gs蛋白与GH的分泌密切相关;而且越来越多的证据表明cAMP还是一种生长介质，这样，Gs蛋白的改变可能又直接或间接地与肿瘤生长有关。许多临床研究发现在垂体GH 腺瘤患者中较多的存在gsp 突变，而且这种突变仅在肿瘤细胞中被发现而在周围细胞中未发现，并且该突变具有明显的活性。这些结果表明在垂体GH腺瘤的发生发展过程中可能有特异性的 gsp 原癌基因突变。除了gsp基因外，大量的研究表明ras基因突变以及c-myc基因的异常表达可能与垂体腺瘤的侵袭性发展和恶性程度相关。此外，众多研究也表明许多抑癌基因可能也参与了垂体腺瘤的发生、发展，如多发性内分泌肿瘤1型MEN -1基因、周期素依赖激酶CDK 抑制物p27Kipl 基因、成视网膜细胞瘤 Rb 基因、p53 基因等。除此之外，近些年的研究表明众多生长因子及其受体、下丘脑释放及抑制激素受体、神经内分泌蛋白-7B2 等也可能参与了垂体瘤的发生及发展过程。
突然闭经是垂体瘤作怪吗
垂体腺瘤是常见的颅内良性肿瘤，30—40岁多见，人群发生率一般为十万分之一，有的报道高达十万分之七，约占颅内肿瘤的10%以上。垂体腺瘤在临床上症状很多，既可表现为肢端肥大或巨大症，也可以表现为闭经、溢乳或性欲减退等;少数人表现为甲亢或甲低;少数病人没有明显的内分泌失调症状，仅有视力、视野改变。
一旦诊断为垂体腺瘤，患者不必过度紧张焦虑，目前垂体腺瘤的治疗方法很多。对于有明显症状的患者，应根据病情在医生的指导下选择药物治疗(如泌乳素瘤选用多巴胺抑制剂类，生长激素腺瘤选用拟生长抑素类药物)、神经外科手术治疗等。手术治疗主要针对药物治疗效果不佳、肿瘤体积较大、颅内压迫症状较重的垂体腺瘤患者。
突然闭经 垂体瘤作怪
随着现代生活节奏的加快和精神压力的增加，很多疾病更青睐现代女性。据统计，近几年女性垂体腺瘤的患病率明显增加，很多女性出现不明原因的闭经、溢乳症状。由于不知该怎样正确就诊，很多患者延误了治疗时机。
垂体腺瘤是常见的颅内良性肿瘤，30—40岁多见，人群发生率一般为十万分之一，有的报道高达十万分之七，约占颅内肿瘤的10%以上。垂体腺瘤在临床上症状很多，既可表现为肢端肥大或巨大症，也可以表现为闭经、溢乳或性欲减退等;少数人表现为甲亢或甲低;少数病人没有明显的内分泌失调症状，仅有视力、视野改变。
一旦诊断为垂体腺瘤，患者不必过度紧张焦虑，目前垂体腺瘤的治疗方法很多。对于有明显症状的患者，应根据病情在医生的指导下选择药物治疗(如泌乳素瘤选用多巴胺抑制剂类，生长激素腺瘤选用拟生长抑素类药物)、神经外科手术治疗等。手术治疗主要针对药物治疗效果不佳、肿瘤体积较大、颅内压迫症状较重的垂体腺瘤患者。
垂体瘤早期症状有哪些
有关专家指出，随着现代生活节奏的加快和精神压力的增加，很多疾病更青睐现代女性。据统计，近几年女性垂体腺瘤的患病率明显增加，很多女性出现不明原因的闭经、溢乳症状。由于不知该怎样正确就诊，很多患者延误了治疗时机。
垂体腺瘤是常见的颅内良性肿瘤，30—40岁多见，人群发生率一般为十万分之一，有的报道高达十万分之七，约占颅内肿瘤的10%以上。垂体腺瘤在临床上症状很多，既可表现为肢端肥大或巨大症，也可以表现为闭经、溢乳或性欲减退等;少数人表现为甲亢或甲低;少数病人没有明显的内分泌失调症状，仅有视力、视野改变。
一旦诊断为垂体腺瘤，患者不必过度紧张焦虑，目前垂体腺瘤的治疗方法很多。对于有明显症状的患者，应根据病情在医生的指导下选择药物治疗(如泌乳素瘤选用多巴胺抑制剂类，生长激素腺瘤选用拟生长抑素类药物)、神经外科手术治疗等。手术治疗主要针对药物治疗效果不佳、肿瘤体积较大、颅内压迫症状较重的垂体腺瘤患者。
脑垂体微腺瘤的分类
1. 功能学分类
分为功能性垂体瘤和无功能性垂体瘤，据瘤细胞分泌的激素将功能性垂体瘤再进一步分为PRL瘤，GH瘤，ACTH瘤，TSH瘤，LH/FSH瘤及混合瘤和未分类腺瘤等。此分类法在临床中最为常用。
2. 肿瘤大小分类
按肿瘤直径大小分类，≤1 cm者称为微腺瘤; 1～4 cm为大腺瘤; > 4 cm为巨大腺瘤。
3. 生物学行为分类
分 为侵袭性垂体腺瘤与非侵袭性垂体腺瘤。侵袭性垂体其定义为“生长突破其包膜并侵犯硬脑膜、视神经、骨质等毗邻结构的垂体腺瘤”。它是介于良性垂体腺瘤和恶 性垂体癌之间的肿瘤，其组织学形态属于良性，生物学特征却似恶性。侵袭性与非侵袭性垂体腺瘤的临床表现、预后均明显不同。侵袭性垂体腺瘤的坏死、卒中、囊 变发生率明显高于非侵袭性垂体腺瘤。有研究表明：70%的垂体卒中发生于侵袭性垂体腺瘤。侵袭性垂体腺瘤术后复发率高，原因一是很难切干净，二是增殖指数 较高，肿瘤残余组织很快增长。
4. 世界卫生组织的分类标准
Kovacs 等通过对手术切除的8 000例垂体腺瘤研究后认为，垂体腺瘤的分类方法应包括5个方面，即临床表现和血中激素水平、神经影像学和手术中发现、肿瘤切片在光镜下表现、免疫组化分 型及瘤细胞在电镜下的超微结构特征。每一条分类标准在确定诊断和分析肿瘤生物学表现方面均有重要价值，并已被推荐为世界卫生组织的垂体腺瘤分类标准。但该 分类复杂，还未能在临床工作中广泛推广。
5. 按细胞质的染色性能分类
依 据苏木素、伊红染色((HE染色))光镜观察结果，可将垂体腺瘤分为嗜酸性、嗜碱性、嫌色性和混合性4类。过去认为，嗜酸性腺瘤表现为肢端肥大症或巨人 症，嗜碱性腺瘤伴有柯兴综合征，而嫌色性腺瘤则无明显临床内分泌症状。实际上，仅依据垂体腺瘤细胞的嗜色特性进行分类，并不能反映垂体腺瘤的内分泌特征以 及临床与病理学之间的关系
6. 按组织结构分类
即按瘤细胞的排列方式及血管多少，分为弥漫型、窦样型、乳头型及混合型。
垂体瘤的分类具体有哪些
1. 功能学分类分为功能性垂体瘤和无功能性垂体瘤，据瘤细胞分泌的激素将功能性垂体瘤再进一步分为PRL瘤，GH瘤，ACTH瘤，TSH瘤，LH/FSH瘤及混合瘤和未分类腺瘤等。此分类法在临床中最为常用。推荐阅读：垂体瘤都有哪些治疗方法2. 肿瘤大小分类按肿瘤直径大小分类，≤1 cm者称为微腺瘤; 1～4 cm为大腺瘤; > 4 cm为巨大腺瘤。3. 生物学行为分类分为侵袭性垂体腺瘤与非侵袭性垂体腺瘤。侵袭性垂体其定义为“生长突破其包膜并侵犯硬脑膜、视神经、骨质等毗邻结构的垂体腺瘤”。它是介于良性垂体腺瘤和恶性垂体癌之间的肿瘤，其组织学形态属于良性，生物学特征却似恶性。侵袭性与非侵袭性垂体腺瘤的临床表现、预后均明显不同。侵袭性垂体腺瘤的坏死、卒中、囊变发生率明显高于非侵袭性垂体腺瘤。有研究表明：70%的垂体卒中发生于侵袭性垂体腺瘤。侵袭性垂体腺瘤术后复发率高，原因一是很难切干净，二是增殖指数较高，肿瘤残余组织很快增长。4. 世界卫生组织的分类标准Kovacs等通过对手术切除的8 000例垂体腺瘤研究后认为，垂体腺瘤的分类方法应包括5个方面，即临床表现和血中激素水平、神经影像学和手术中发现、肿瘤切片在光镜下表现、免疫组化分型及瘤细胞在电镜下的超微结构特征。每一条分类标准在确定诊断和分析肿瘤生物学表现方面均有重要价值，并已被推荐为世界卫生组织的垂体腺瘤分类标准。但该分类复杂，还未能在临床工作中广泛推广。5. 按细胞质的染色性能分类依据苏木素、伊红染色((HE染色))光镜观察结果，可将垂体腺瘤分为嗜酸性、嗜碱性、嫌色性和混合性4类。过去认为，嗜酸性腺瘤表现为肢端肥大症或巨人症，嗜碱性腺瘤伴有柯兴综合征，而嫌色性腺瘤则无明显临床内分泌症状。实际上，仅依据垂体腺瘤细胞的嗜色特性进行分类，并不能反映垂体腺瘤的内分泌特征以及临床与病理学之间的关系6. 按组织结构分类即按瘤细胞的排列方式及血管多少，分为弥漫型、窦样型、乳头型及混合型
脑垂体瘤是如何引起的
垂体瘤脑是相当常见的一种疾病，约10万人口中即有l例，近年来有增多趋势，特别是育龄妇女。导致脑垂体瘤的病因有很多，针对性的了解有助于后期的积极治疗。
脑垂体瘤的病因是由于下丘脑多肽激素促发垂体细胞的增殖，如移植入GHRH基因后，可引发大鼠促GH细胞增生，并进而发展成真正的垂体肿瘤。 抑制因素的缺乏对肿瘤发生也可起促进作用，如ACTH腺瘤可发生于原发性肾上腺皮质功能低下的病人。 脑垂体瘤的病因是发生在垂体上的肿瘤，通常又称为垂体腺瘤，是常见的神经内分泌肿瘤之一，约占中枢神经系统肿瘤的10-15%。绝大多数的垂体腺瘤都是良性肿瘤。
垂体瘤的病因有哪些，一般脑垂体瘤的病因有两种学说：一种是下丘脑起源说;另一种是垂体起源说。根据对肿瘤细胞的克隆分析，目前认为大多数脑垂体瘤是由于体细胞的单克隆突变引起的，即肿瘤是垂体细胞的突变引起的。可以将脑垂体瘤分为有激素分泌功能的垂体瘤和无功能型脑垂体瘤。前者主要包括：垂体生长激素腺瘤、垂体泌乳素腺瘤、垂体ACTH腺瘤(又称库欣病)、垂体TSH腺瘤、垂体促性腺激素腺瘤等。由于垂体无功能腺瘤早期症状不明显，所以发现时多数是以视力下降、视野缺损等视交叉压迫症状就诊，此时肿瘤多数为大腺瘤或巨大腺瘤。
1、可以将脑垂体瘤分为有激素分泌功能的垂体瘤和无功能型脑垂体瘤。前者主要包括：垂体生长激素腺瘤、垂体泌乳素腺瘤、垂体ACTH腺瘤(又称库欣病)、垂体TSH腺瘤、垂体促性腺激素腺瘤等。由于垂体无功能腺瘤早期症状不明显，所以发现时多数是以视力下降、视野缺损等视交叉压迫症状就诊，此时肿瘤多数为大腺瘤或巨大腺瘤。
2、脑垂体瘤病因还包括泌乳素型垂体微腺瘤，女性表现为停经、泌乳、不孕，男性表现为阳痿、性功能减退，这与 高泌乳素血症抑制了促性腺激素的释放、降低了垂体反应性并减少睾酮生成有关，这种情况下单纯补充睾酮制剂是不能奏效的。
3、促甲状腺素腺瘤由于甲状腺功能低下，全身代谢缓慢，使体内雌激素和雄激素的代谢随甲状腺素的缺乏而减少，是常见的脑垂体瘤病因。
4、脑垂体瘤病因还包括促肾上腺皮质激素型和生长激素型垂体腺瘤患者所引起的肥胖亦是性功能低下的原因之一。