囊性纤维化基因突变引起胰腺炎

囊性纤维化基因突变引起胰腺炎

医生或者胰腺炎患者的亲友常常怀疑不明原因的胰腺炎患者是否酗酒或者滥用药物，而实际情况却并非如此。这个发现在明确疾病原因中很有作用。 knowles认为这个发现非常重要，一：这个检查明确慢性胰腺炎患者的基因分布情况;二：更好地理解胰腺炎的发病机制;三：以上两者能够促进治疗或预防慢性胰腺炎的新方法的开发。从长远来看，这项工作是一个非常好的例证，临床疾病可能是由于难以预料的基因危险因素或者易感性引起的。医生说，如果囊性纤维化基因发生突变，加上其他基因的突变或者环境因素的影响，常常使患者患上胰腺炎，而不是囊性纤维化。

silverman说这个工作还说明相同的基因变异，在和其他基因和环境因素的相互作用下，参与不同疾病的发生。

科学家说现在至少已经明确有2种囊性纤维化以外的疾病是由囊性纤维化基因突变引起的，除了和慢性非酒精性胰腺炎有关外，还和一种男性不育症相关。

囊性纤维化是男性不育主因

科学研究人员在人类生殖的研究中，首次发现人类精子细胞中存在着一个为精子补充能量的氯离子通道(CFTR)，该通道一旦发生损伤堵塞，精子就得不到足够的能力，进而影响受精和男性生育能力。

该项目的石其贤研究员介绍说，受精包括一系列严格有序、相互作用和协调发育的精细过程，涉及到精子获能、精卵识别、精卵激活、顶体反应及其融合等一系列步骤。精子获能过程主要由碳酸氢根诱发。氯离子通道(CFTR)则负责转运碳酸氢根进入精子，进而影响精子获能、受精和男性生育能力。

CFTR是一个阴离子通道，其基因突变会导致囊性纤维化，导致CFTR堵塞，使碳酸氢根无法运入精子内，精子不能获得足够的能量则无法完成受精过程，因此引起男性不育。95%以上男性囊性纤维化患者，失去了生育能力。目前已知的与CFTR相关的基因突变逾2000种。

专家表示，该发现不仅为人类认识受精过程提供科学依据，而且为许多不明原因的男性不育提供了新解，为男性不育的诊断和治疗带来福音。该研究成果也为开发男性避孕药物提供了新的思路，如果有一天研究成功CFTR的抑制剂，使氯离子通道堵塞，D种新的男性避孕方法即得以实现。

西地那非与囊性纤维化

通过纠正囊性纤维化病人的跨膜传导调节蛋白(CFTR)的异位突变，西地那非可能对治疗囊性纤维化病有益。这是英国Wakes大学医学院的Dormer医师等人最近研究得出的结果。……

通过纠正囊性纤维化病人的跨膜传导调节蛋白(CFTR)的异位突变，西地那非可能对治疗囊性纤维化病有益。这是英国Wakes大学医学院的Dormer医师等人最近研究得出的结果。

Dormer说，CFTR最常见的突变形式是——dektaF508，即该蛋白在细胞内的异位，大多数囊性纤维化病人需要选择性纠正这一突变基因的位置与功能。现在他们能用相对安全的药物西地那非来纠正囊性纤维化细胞的这一突变。

Dormer医师与同事观察了西地那非对dektaF508-CFTR在细胞内的异位位置(核附近)到正确位置(细胞膜顶端)的影响。

正常个体的鼻细胞，CFTR大多位于细胞膜顶端，但囊性纤维化病人的鼻细胞dektaF508-CFTR多位于核附近，仅有10%位于膜顶端。

用西地那非治疗可使dektaF508-CFTR在膜顶端的细胞增至30%;同样可看到有罕见错义突变R1283M的细胞减少。

研究者说，西地那非这种纠正错位的效果所需浓度大约是单次口服剂量(100mg)的150倍。西地那非还可恢复dektaF508-CFTR回位至膜顶端后氯通道的活性。

Dormer总结说，上述结果表明西地那非可纠正dektaF508-CFTR，并激励进一步对西地那非和其他5磷酸二脂酶(PDE5)抑制剂治疗囊性纤维化病人的临床试验。由于西地那非在体内的作用是一过性的，因此，他们准备研究这类药物中的长效PDE5 抑制剂。

为什么会得胰腺癌

1.吸烟 动物试验已证明用烟草酸水饲喂动物可以引起胰腺癌，一组大样本调查结果显示吸烟者发生胰腺癌的机遇较不吸烟者高出1.5倍，吸烟量越大发生胰腺癌的机会越高，如每天吸烟1包者胰腺癌发生在男女两性各高出不吸烟者4及2倍。以上资料说明在一部分人中吸烟可诱发胰腺癌发生。

2.不适当的饮食 近年来有学者把胰腺癌发生增多归因于饮食结构不当之故。动物试验证明，用高蛋白、高脂肪饮食饲养之动物，可使动物胰腺导管细胞更新加速且对致癌物质敏感性增强。国内学者沈魁等明确提出：饮食结构与胰腺癌发生关系密切，食肉食多者易发生本病。日本学者指出近年来日本胰腺癌发病率增加与日本人饮食结构欧洲化有关。即进食高蛋白、高脂肪过多。还有学者认为食用咖啡者发生胰腺癌机会较多，但未得到进一步证实。

3.糖尿病与胰腺癌有糖尿病者易患胰腺癌早已为人所知;但近年来的研究指出，糖尿病病人发生胰腺癌者为无糖尿病病人的1倍，且有增加的趋势;也有人认为其为正常人群的2～4倍，甚至有资料报道其发病率可达消化系统恶性肿瘤的12.4%，但两者之间的真正关系不明确。

4.慢性胰腺炎与胰腺癌 早在1950年Mikal等就注意到慢性胰腺炎和胰腺癌的关系，1960年Panlino-Netto又指出，只有胰腺钙化的慢性胰腺炎病人才和胰腺癌同时存在，1977年White进一步指出，在原发性钙化的慢性胰腺炎中仅有3例合并胰腺癌，占2.2%。慢性胰腺炎和糖尿病可能和胰腺癌的发生有一定关系。慢性胰腺炎常和胰腺癌同时存在，据Mikal等(1950)报道100例尸体解剖的资料，49%在显微镜下有慢性胰腺炎的表现，84%有胰腺间质纤维化。由于胰腺癌可使胰管梗阻，从而导致胰腺炎的发生，所以两者孰为因果很难确定。有人认为，伴有陈旧性钙化的慢性胰腺炎，其钙化灶有致癌作用。Panlino-Netto(1960)报道，只有胰腺钙化病人，胰腺炎才和胰腺癌同时存在。但在White(1977)的胰腺炎病例中，有原发性钙化者，只有3%合并癌，此外胰腺癌也偶可发生钙化。至于胰腺癌和糖尿病的关系，也不十分明确。胰腺癌病人约5%～20%伴有糖尿病,其中有80%的病人是在同一年中先后发现糖尿病和胰腺癌的。大量病例也证明，糖尿病病人如发生癌，有5%～19%位于胰腺，而非糖尿病病人只4%的癌发生在胰腺，说明糖尿病病人似乎倾向于发生胰腺癌。Sommers等(1954)报道，28%的糖尿病病人有胰管增生，而对照组只9%有胰管增生，设想在胰管增生的基础上可发生癌。Bell(1957)报道40岁以上男性的尸体解剖共32508例，糖尿病病人的胰腺癌发生率较非糖尿病病人高一倍以上。但也有一些证据说明，胰腺癌的发病和糖尿病并无明显关系。据Lemass(1960)报道，胰腺癌合并糖尿病的病人，并无胰岛细胞受到破坏的病理变化。一些胰腺癌病人的糖代谢可以受到一定程度的损害，这可能是由于胰岛细胞尽管没有病理变化，但胰岛素的释放受到了某种干扰的缘故。也有人认为，胰腺癌合并糖尿病并无其特殊性。在一般居民中糖尿病的发生率也达10%。

5.基因异常表达与胰腺癌 晚近关于胰腺癌发生的基因学研究较多，基因异常表达与胰腺癌的发生密切相关，各种肿瘤的发生与细胞基因的关系是目前研究癌症发生原因的热点，在各基因家族中，K-ras基因12位点的突变和胰腺癌的发生有密切关系，而抑癌基因P53，以及最近克隆出来的MTSl等的失活也有影响。由于癌的发生是一个多因素过程，可能存在多种癌基因或抑癌基因的激活与失活，而且和家族遗传也不无关系。

1991年Tada等对12例已确诊的胰腺癌病人、6例慢性胰腺炎病人，用PCR检验技术进行检测，发现12例胰腺病人癌细胞c-ki-ras第12位密码子全部有癌基因突变，该作者进一步指出c-ki-ras 12位密码子的变化主要是碱基的突变。Tada等通过动物试验后又提出c-ki-ras的突变位置与致癌因素的不同而有所区别，吸烟者可诱发c-ki-ras 12位点碱基突变，而其他一些致癌物如二甲基苯并蒽则引起H-ras基因61位点密码子突变。Tada对胰腺癌病人的临床情况分析后认为c-ki-ras基因突变与肿瘤分化程度无明显关系，而与肿瘤的大小有关，从而提出c-ki-ras基因突变后主要促进肿瘤的进展。Lemocene研究发现变化，说明胰腺导管上皮细胞中c-ki-ras基因变化在先，即c-ki-ras基因改变导致胰腺腺管上皮细胞发生癌变，而后癌细胞再向外浸润。有关胰腺癌的发生和基因改变研究资料尚少，许多问题有待进一步研究。

6.内分泌紊乱 胰腺癌的发生也可能和内分泌有关系，其根据是男性发病率较绝经期前的女性为高，女性在绝经期后则发病率增高，与男性相似。有自然流产史的妇女发病率也增高。

7.胆汁的作用 多年来有人认为，胆汁中含有致癌因素，因胆汁可逆流至胰管，而胰腺组织较胆管对致癌因素更为敏感，所以胰腺癌远较胆管癌多见。同时，在胰腺癌中，接触胆汁机会更多的胰头部分，癌发生率更高，而癌又多起源于导管而非腺泡，也说明这种看法有一定根据。

造成胰腺肿瘤的病因是什么

从正常的胰腺导管上皮细胞是逐步演变成癌的。从基因突变到形成一个真正的肿瘤细胞要9年，从一个肿瘤细胞发展成为具有转移能力的细胞团肿块需要8年，而从发现肿瘤到肿瘤引起的死亡少则近2年。因此，应尽可能的避免引起细胞恶变的不良因素，预防胰腺肿瘤的发生。

(1)吸烟：是目前唯一被公认的胰腺肿瘤的发病高危因素。国外大量前瞻性研究和病例对照研究表明，吸烟的胰腺癌患者与非吸烟者死亡的危险比在1.6-3.1：1;实验研究已经证明烟叶中的致癌物质可以引起胰管上皮的癌变。

(2)不健康的饮食：世界癌症研究基金会和美国癌症研究所总结了饮食与胰腺肿瘤关系。认为富含红肉(猪、牛、羊肉)、高脂肪和高能量的食物可能增加致胰腺肿瘤的危险性，而通过摄入富含蔬菜、水果的饮食可预防33%-50%的胰腺肿瘤发病率。

急性胰腺炎是怎么引起的 色素沉淀

胰腺液中有很高的色素含量，有部分人有色素沉淀性疾病，容易出现胰腺导管、胰泡以及寄到细胞内的血黄素沉淀，和胰腺沉淀的脂肪一起可引起胰腺纤维性病变，引起急性胰腺炎。

小儿慢性胰腺炎的病因

1.慢性钙化性胰腺炎(1)遗传性胰腺炎 是一种常染色体隐性遗传性疾病。遗传性胰腺炎的基因定位于7号染色体长臂。胰蛋白酶原的第117位的精氨酸被组氨酸替代，导致胰腺的自身消化并诱发胰腺炎。(2)青少年热带性(营养性)胰腺炎 是儿童较常见的病因。见于印度南部、印尼、非洲近赤道的热带区域的一些营养摄入不足的人群，其原因是营养不良及食用木薯粉，木薯含有有毒的糖苷。

2.慢性阻塞性胰腺炎(1)胰腺分裂症 胰腺分裂症在总人群中的发病率为5%～15%，是胰腺最常见的畸形。由于背侧和腹侧胰腺始基不能融合，导致胰尾、胰体和部分胰头通过相对狭窄的副胰管引流，而不是通过主胰管引流。(2)腹部外伤 腹部受外伤后，胰腺导管的隐性损伤可以导致狭窄、假性囊肿形成以及慢性阻塞。

3.特发性纤维化胰腺炎特发性纤维化胰腺炎很罕见，可有腹痛或阻塞性黄疸。腺体可见弥漫性纤维性组织增生。

4.其他高脂血症Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ型患儿可以发生胰腺炎。胰腺炎时可以出现一过性高脂血症，所以急性胰腺炎时的血脂升高必须在好转后重测，其他病因还包括胆囊纤维化、硬化性胆管炎、炎症性肠病等。

梗阻性无精症怎么办

(一)先天性输精管梗阻

输精管道先天性梗阻可发生在输精管道的任何部位，从睾丸内管道系统到射精管都有可能发生。据报道睾丸内梗阻约占梗阻型无精症的 15% ，常常是由于炎症后造成睾丸网梗阻。附睾梗阻是造成梗阻型无精症最常见的病因。而输精管 - 附睾体分离，附睾局限性发育不全或者闭锁等先天性梗阻比较少见。Young"s 综合征以附睾近端梗阻和慢性附睾腔感染为特征，是由于近端附睾管内炎症性碎屑造成的机械性梗阻造成。

(二)先天性双侧输精管缺如( CBAVD )在男性中的发病率约为 1:1600 。约 85%CBVAD 患者存在囊性纤维化病基因突变。因此， CBVAD 可以被认为是一种生殖器型的囊性纤维化病

(三)梗阻性少精症的主要特点是睾丸大小正常， FSH 值正常，但精子数量减少或无精。触诊时可发现附睾硬化肥厚，输精管道萎缩。阴囊内容物超声可显示附睾的直接征象。直肠超声能发现前列腺和精囊的一些变化，如感染、畸形及囊肿等。部分精浆生化指标对梗阻性无精症有一定的鉴别诊断价值，如附睾液中的 α - 糖苷酶、精囊分泌的果糖和前列腺分泌的锌离子等。

吸烟与胰腺癌的数据解析

胰腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤，全世界每年有超过20万人死于胰腺癌。在对胰腺癌众多病因的研究中，唯一达成专家共识的是：吸烟是明确的发病因素。

数据1： 4倍

美国的研究显示，每天吸烟25支以上者，发生胰腺癌的危险是不吸烟者的4倍。日本的对照研究表明，开始吸烟的年龄越小，吸烟量越大，就越容易发生胰腺癌，而且胰腺癌的死亡率随吸烟量的增加而上升。加拿大的一项大规模对照研究还发现，胰腺癌的发生与被动吸烟有关，被动吸烟者与从未接触过吸烟环境者相比，其患胰腺癌的危险显著增高。

数据2： 88%

英国一项分子流行病学研究揭示，胰腺癌是一种多基因相关疾病，吸烟者胰腺组织的K-ras基因12密码子突变率显著高于非吸烟者。烟草中一些致癌因子可引起胰腺K-ras基因突变，进而发生癌肿;在胰腺癌进展期，有吸烟史的患者K-ras基因突变发生率高达88%，比未吸烟者高20%以上。

数据3： 10年和15年

相应的结论是，戒烟10年以上者患胰腺癌的危险与非吸烟者相仿;戒烟15年以上者患胰腺癌的危险几乎与终身未吸烟者相似。

计算机模拟研究表明，如果吸烟者几率保持不变，到2020年，欧盟国家将分别有62.7万男性和58.8万女性患胰腺癌;如果所有吸烟者立即戒烟，新发胰腺癌病例数将分别减少13.3万和4.3万。

囊性肺纤维化会遗传吗

研究认为肺囊性纤维化的发生与跨膜调节因子基因(CFTR)突变而直接导致铜绿假单胞菌感染有关。铜绿假单胞菌感染的直接后果是导致气道黏液梗阻和进行性肺组织坏死。目前对肺囊性纤维化发病机制的研究已在分子水平。研究结果显示其特异性为15%的患者胰腺功能足够，属功能足够型。另一些患者胰腺功能不足，属功能不足型。美国和加拿大科学家认为肺囊性纤维化的基因是第1个仅仅根据结合分析决定其位点而被克隆的基因(位点基因)，研究还显示肺囊性纤维化基因定位于第7号染色体，肺囊性纤维化基因旁边，围绕1个约150万碱基对的区域，由于“染色体跳动”和“染色体移动”技术的结合，克隆了1个500kb的DNA，其中约有256kb是肺囊性纤维化基因，该基因的一部分用来作为1个来自汗腺导管细胞的mRNA的cDNA文库的探针，从而得到证实。这些细胞表现了肺囊性纤维化患者盐转运功能缺失，找到了阳性的克隆，并对cDNA进行了测序，这个cDNA长度约6000bp，包含1个开放的阅读区与编码的1个蛋白一致，进一步的研究对正常人和患者的cDNA序列比较，揭示了1个有趣的突变，3个碱基的缺少，导致基因蛋白产物，508位1个苯丙氨酸碱基(CF508)的缺少，这种突变仅在肺囊性纤维化患者中可见，正常人从未见到。

肺囊性纤维化典型的临床表现是患儿有反复呼吸道及肺部感染，并且有胰外分泌腺不足的表现，如大量脂肪便。呼吸道初发症状为咳嗽，主要为干咳，痰黏稠不易咳出，以后呈阵发性咳嗽，痰量增多。可以有胸闷、憋气及呼吸困难等缺氧表现，这些症状可持续数周甚至数月。如合并支气管扩张时有反复咯血，后期可以有发绀和杵状指，往往合并肺源性心脏病及心力衰竭等严重并发症。

肺囊性纤维化如果能得到早期诊断和合理的综合治疗，多数病人可能成活到20多岁或更长。疾病晚期会出现呼吸衰竭和肺心病，需要家庭氧疗出现慢性呼吸衰竭时，使用夜间无创通气是肺移植的必要过渡与感染相关的急性加重需要呼吸支持，且伴有明显的可逆性因素时，初期可使用无创通气，但是患者可能需要气管插管和机械通气。

有人说肥胖是因遗传基因突变引起的，对吗

从近些年的研究发现，儿童肥胖有少数是由单基因突变引起的，如瘦素 基因突变、瘦素受体基因突变、黑皮素受体4基因突变等单基因突变有关。 根据人类肥胖基因图谱的最新版（12th Human Obesity Gene Map)，截止到 2005年10月，一共报道了 176例与11个不同基因的单基因变异有关的肥胖 病，这些基因的改变与肥胖的发生有关，但不是一种基因发挥作用，绝大多数 是与多基因以及基因-环境的相互作用引起的。

肾炎是怎么引起的 基因出现变化

患者的基因如果出现变化(在这里主要指的是基因突变)，也可能会引起肾炎的发病。一般情况下，基因突变会发生在胚胎时期，因为受到各种因素的影响，会使患者的基因产生变化，从而导致肾脏的病变，引发肾炎。

囊性纤维化的遗传和流行病学

囊性纤维化(CysticFibrosis，CF)的主要病生理改变为外分泌腺功能紊乱，可引起慢性肺部疾病、胰腺外分泌功能低下以及汗液氯化钠含量增高等特征性病变，好发于白种人。……

囊性纤维化(Cystic Fibrosis， CF)的主要病生理改变为外分泌腺功能紊乱，可引起慢性肺部疾病、胰腺外分泌功能低下以及汗液氯化钠含量增高等特征性病变，好发于白种人。

1 遗传学

多数CF为常染色体隐性遗传疾病，其发病机制为囊性纤维化跨膜转运调节因子(Cystic FibrosisTransmembrane Conductive Regulator，CFTR)基因突变，导致CFTR功能障碍，引起多系统病变。CFTR的基因定位于7号染色体长臂(7q)。白种人此基因携带频率为 1∶25，出生人口中约3200 人中即有1个CF患者。目前已发现超过1000 种CFTR 基因突变导致临床病变，最常见的突变是Δ F508，由于缺失3个核酸，导致第508位丢失1个氨基酸- 苯丙氨酸。88%的CF患者至少有一个等位基因是Δ F508，50.6%是Δ F508 纯合子。少见的CFTR突变往往导致CFTR保留部分功能，临床表现可因此不典型。

2 流行病学

目前世界上约有50 000 例CF患者，以白种人居多，美国的发病率为白人婴儿1/3 300，亚裔美国人1/32 000。我国有少数个例报告。