慢性乙型肝炎现代医学研究进展
慢性乙型肝炎现代医学研究进展
病毒性乙型肝炎的流行病学
乙型病毒性肝炎简称乙型肝炎，是由乙型肝炎病毒 hepatitis B virus，简称HBV引起，以肝脏损害为主并可引起多器官损害的，主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤黏膜及性接触传播，具有慢性携带状态的传染病，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性乙肝感染。临床表现多样化，包括急性、慢性、淤胆型和重症型肝炎，容易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病例可转变为原发性肝细胞癌。本病在我国乃至全世界广泛流行，是当前危害人民健康最严重的传染病。我国人群感染率约50，全国1~59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18，每年因乙肝病间接死亡者达30~50万人之多。
病毒性乙型肝炎的发病机制
乙型肝炎病毒感染肝细胞并在其中复制，病毒本身并无直接的细胞毒性作用，乙型肝炎的肝细胞损伤主要是通过机体一系列免疫应答诱发肝脏的免疫病理损伤，其中以细胞免疫为主，乙肝病毒侵入人体后，脱去包膜，穿入肝细胞质内，部分双链环状HBVDNA进入肝细胞核内，在宿主酶、RNA聚合酶、HBVDNA逆转录酶、HBVDNA聚合酶的作用下装配成完整的HBV，释放至肝细胞外，cccDNA半衰期长，很难从体内彻底清除，从而导致乙肝慢性化，病毒持续在肝细胞内复制，使肝细胞不断受到免疫损伤，造成肝功能的损害。也有学者认为，乙肝病毒的持续存在有多种机制:如病毒因子引起的先天性免疫低下、 变异病毒的免疫逃避、 T细胞发生功能障碍以及T细胞受到抑制。
西医治疗
目前西医治疗慢性乙型肝炎主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒药物主要有干扰素类和核苷酸类，如alpha干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等。下面主要讨论几种用于慢性乙型肝炎的抗病毒药物。
alpha干扰素
干扰素其主要作用机制是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白AVp，后者可抑制病毒DNA信息的传递，从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖干扰素还具有免疫调节作用，它可以增加效应细胞组织相容抗原1HLA1的表达，这些抗原对杀伤性T细胞识别靶细胞是十分重要。但由于干扰素适应证有限，不良反应明显，需要注射给药，且价格较贵，限制了该药的推广使用，其最常见的不良反应是发热及流感样综合征，还有体重减轻、脱发、情绪激动，骨髓抑制致血细胞、血小板减少，轻度贫血，偶可发生神经系统损伤，影响内分泌系统功能，亦有产生干扰素抗体者。
拉米夫定
拉米夫定是一个抑制病毒DNA合成的双脱氧核苷类药物。其作用位点在HBVDNA聚合酶，通过与三磷酸脱氧胞苷dCTp竞争整合人HBVDNA链，导致DNA链合成的终止，从而发挥抑制病毒作用。它的优点是口服有效，价格低廉，安全性高，耐受性好，可广泛应用于各种与HBV相关的肝脏疾病并可明显抑制乙肝病毒的复制，但无法从根本上清除乙肝病毒，且长期应用易产生病毒变异、发生耐药和停药反跳等问题。
阿德福韦酯
阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐，后者通过两种方式抑制 HBVDNA多聚酶逆转录酶:一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止，可明显抑制HBVDNA复制。但该药停药后易出现反跳，而且长期口服本药有一定的肾毒性，主要是血清肌酐升高和血磷的下降，故应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。
恩替卡韦
恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，它分子内的三磷酸盐成分能够抑制乙肝病毒的复制，用于治疗成人伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高的慢性乙型肝炎感染。但核苷类抗病毒药物在临床应用中普遍存在三大问题:一是无明确停药指征，患者停药后病毒极易反跳二是长期应用患者易出现耐药三是长期应用易致乙肝病毒发生变异。
急慢性肝炎的表现有哪些
1.急性乙型肝炎
(1)黄疸型 临床可分为黄疸前期、黄疸期与恢复期，整个病程2～4个月。多数在黄疸前期具有胃肠道症状，如厌油、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、乏力等，部分患者有低热或伴血清病样症状，如关节痛、荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹等，较甲型肝炎常见。其病程进展和转归与甲型肝炎相似，但少数患者迁延不愈转为慢性肝炎。
(2)无黄疸型 临床症状轻或无症状，大多数在查体或检查其他病时发现，有单项ALT升高，易转为慢性。
2.淤胆型 与甲型肝炎相同。表现为较长期的肝内梗阻性黄疸，而胃肠道症状较轻，肝脏肿大、肝内梗阻性黄疸的检查结果，持续数月。
3.慢性乙型肝炎 病程超过6个月。
(1)慢性迁延性肝炎(慢迁肝)临床症状轻，无黄疸或轻度黄疸、肝脏轻度肿大，脾脏一般触不到。肝功能损害轻，多项式表现为单项ALT波动、麝浊及血浆蛋白无明显异常，一般无肝外表现。
(2)慢性活动性肝炎(慢活肝)临床症状较重、持续或反复出现，体征明显，如肝病面容、蜘蛛痣、肝掌，可有不同程度的黄疸。肝脏肿大、质地中等硬，多数脾肿大。肝功能损害显着，ALT持续或反复升高，麝浊明显异常，血浆球蛋白升高，A/G比例降低或倒置。部分患者有肝外表现，如关节炎、肾炎、干燥综合征及结节性动脉炎等。自身抗体检测如抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体可阳性。也可见到无黄疸者及非典型者，虽然病史较短，症状轻，但具有慢性肝病体征及肝功能损害;或似慢性迁延性肝炎，但经肝组织病理检查证实为慢性活动性肝炎。
近年随着HBV-DNA前C基因突变的研究进展，现有的学者主张按HBeAg及抗-HBe情况将慢性乙型肝炎分为两种：①HBeAg阳性慢性肝炎(典型慢性乙型肝炎)由HBV野型株感染所致，其病程经过中有HBeAg阳性和抗-HBe阳性两个阶段。符合既往的看法，HBeAg阳性代表体内HBV复制活跃，血清中HBV-DNA阳性，肝功能损害且有肝组织的病理变化。当HBeAg转阴，抗-HBe转阳，代表HBV复制减弱或停止，血清中HBV-DNA转阴，肝功能恢复正常，肝组织病变改善。②抗-HBe阳性慢性肝炎(非典型慢性乙型肝炎)认为由HBV前C基因突变株感染所致。其血清中HBeAg阴性、抗-HBe阳性，体内HBV-DNA仍进行复制，肝脏显示进展的严重病变，易发展为重型肝炎。
乙肝会引起什么并发症
乙肝的并发症主要出现在慢性乙型肝炎没有得到及时规范、有效的治疗，导致乙型肝炎发展或进展成为乙型肝炎肝硬化、肝癌时出现的并发症，有腹水、腹胀、肝硬化、消化道出血、小便减少、肝脏蜘蛛痣等，严重者还会导致死亡。
小三阳的治疗方法有什么
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
1、IFNα治疗
我国已批准普通IFNα(2a、2b和1b)和聚乙二醇化干扰素α(2a和2b)[PegIFNα(2a和2b)]用于治疗慢性乙型肝炎。
荟萃分析结果表明，普通IFN治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经IFN治疗者。有关HBeAg阴性患者的临床试验结果表明，普通IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效(Ⅱ)。
国际多中心随机对照临床试验结果显示，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者(87%为亚洲人)，PegIFNα-2a治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%;停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%。国外研究结果显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，应用PegIFNα-2b也可取得类似的HBV-DNA抵制率、HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率。
对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人)，用PegIFNα-2a治疗48周，停药后随访24周时HBV-DNA﹤104拷贝/ml(相当于2000IU/ml)的患者为43%，停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8%。
2、核苷(酸)类药物治疗
目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类药物有5种，我国已上市4种。
(1)拉米夫定(lamivudine)：每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平。慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。
拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高(第1年、2年、3年、4年分别为14%、38%、49%、66%)。
(2)阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)：慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎性坏死和纤维化。治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。阿德福韦酯联合拉米夫定，对阿德福韦酯的耐药发生率更低。
乙肝大三阳患者出现头晕
1、慢性HBV携带者多无症状常处于免疫耐受期，除了为“乙肝大三阳”及病毒检测阳性，其它生长指标甚至病理指标均为正常，此期虽然不需要药物治疗，但需要定期检测和观察，及时发现疾病进展，对于携带者的研究也表明，有少部分携带者虽然肝功正常，但疾病仍然呈现进展过程，经过若干年之后，亦能进展为肝炎、肝硬化甚至肝癌，因此要定期复查，及时发现疾病进展，及时进行干预。
乏力、头晕
2、慢性乙型肝炎可分为轻、中、重乙肝大三阳慢性乙型肝炎轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。
乙肝大三阳慢性乙型肝炎中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。
慢性乙型肝炎重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT或天冬氨酸氨基转移酶(AST)反复或持续升高，白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。
乙肝大三阳患者会有皮肤干燥、浮肿、出血、发烧、畏寒、感觉似患感冒、疲倦无力、轻咳、浑身不适等症状，然而这些症状表现就会往往容易与感冒的症状相混淆，很多患者护士该病，从而就会延误了乙肝大三阳治疗的最佳时机。恶心，厌食。通常还会伴有恶心，呕吐，对于出现的恶心，厌食，很多乙肝大三阳患者被认为是胃病去治疗。还会出现有乏力、觉得做事力不从心的感觉，这主要就是跟患者肝脏受损，机体代谢、分解、吸收等机能无法正常运行有关。
小儿乙型肝炎的临床表现
一、急性乙型肝炎
无黄疸型乙型肝炎：无黄疸者远较黄疸者为多，但不易发现。常是仅有轻度血清转氨酶增高的亚临床疾病;或有食欲不振、恶心，低热、不适等非肝病特异症状;即使有较明显的症状，因无黄疸，也可能被误诊为上呼吸道感染、急性胃肠炎。
黄疸型乙型肝炎：临床过程也比甲型肝炎缓和。黄疸前期大多有发热，少数小儿可有高热，大多仅持续1—3日，少数可1周。可有鼻塞、流涕、咳嗽、咽充血等呼吸道症状。肠胃道症状可有食欲不振、恶心、呕吐;婴儿常有腹泻，与胆汁中胆酸减少、消化功能减弱有关。有的小儿有与肝区无关的腹痛，剧烈者可被误诊为胆道蛔虫症或急性阑尾炎。约有10%的病儿有肝外表现，关节炎或皮疹较常见。还可有丘疹性肢皮炎，表现发热;面部和四肢的红斑—丘疹性皮炎，不痒，非复发性;淋巴结肿大;肝大。黄疸期尿色加深，可较早被细心的家长发现;继而出现巩膜和皮肤黄染，大都较轻。绝大多数病儿肝脏肿大，年龄愈小愈明显;脾脏也常有一过性肿大。有些小儿出现颜面毛细血管扩张、蜘蛛痣和肝掌，因小儿肝脏的解毒灭活功能较低下，这些表现不说明病情慢性化。血清丙氨酸转氨酶恤(ALT)显著增高。
恢复期在2—4周内黄疽消退、ALT下降正常;肝脏可在2—3个月内恢复原状。绝大部分小儿急性乙型肝炎完全恢复，6个月内清除HBsAg，近80%抗HBs血清转换，1年内几乎均有抗HBs转换。与成人比较，小儿急性乙型肝炎发病较急，全身症状较明显。前驱期的上呼吸道和胃肠道症状较突出。黄疸较轻微而肝肿大较明显。病期较短，一般2—4周。
二、暴发性乙型肝炎：不到1%的小儿急性乙型肝炎发展为暴发性乙型肝炎，围生期感染的多发生在2—6个月的新生儿期。抗HBe(+)携带者母亲可能传播前C变异病毒，感染小儿缺乏免疫耐受因子HBeAg,可能发生暴发性乙型肝炎。
三、慢性乙型肝炎：小儿慢性HBV感染大多是AsC，肝组织学正常，或仅是炎症轻微的反应炎，因出现症状就诊的也多为轻度慢性乙型肝炎。病儿症状轻微、肝脏较正常时稍见肿大，肝酶轻度异常或间歇出现异常。少数小儿患慢性活动性乙型肝炎，病程长，患儿营养状况较差，生长发育受影响。小儿肝脏代谢能力较低，肝细胞损害时，白蛋白和凝血因子合成不足，常见低白蛋白血症和出血倾向。大多数慢性乙型肝炎小儿只要Hbe血清转换并出现血清转氨酶持续正常，肝组织学会继续好转，虽仍有低水平的病毒血症，这一病情缓解状态可以相当稳定。在6岁前自发HBe血清转换的慢性乙型肝炎小儿，很少发生前C/A83和C基因启动子变异，HBeAg阴转是病毒复制静息的结果。6岁后病毒变异的发生情况逐渐与成人相近，病情的发展也受病毒变异的影响。
四、小儿乙型肝炎合并症和非肝疾病：小儿急性乙型肝炎可合并溶血和再生障碍性贫血。相关性肾炎是小儿HBV感染的另一非肝疾病，常发生在无肝炎的慢性无症状HBV携带者，抗病毒治疗后病情多可缓解。
五、小儿乙型肝炎的肝硬化和肝细胞癌：虽极大多数HBV相关慢性肝病在成年期表现，在高地方流行区HBV感染常开始于婴幼儿期。围生期获得感染的婴幼/L，儿童期有发展为慢性侵袭性肝病的高危性，可进展至肝硬化，甚至进而发展为HCC。在肝硬化和HCC中男性倾向十分明显。
乙肝患者离肝癌有多远
人感染 HBV 后，病毒持续 6 个月仍未被清除者称为慢性 HBV 感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期感染 HBV 者中，有 90% 将发展成慢性感染;婴幼儿时期感染 HBV 者中，25%~30%将发展成慢性感染。其 HBV 感染的自然史一般可分为 3 个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期。
儿童和成人 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中，于 5 和 10 年后发展为非活动或低 复制期的比例分别为 50%和 70%;在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性 HBV 感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些患者可有肝炎反复发作。
对一项 684 例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为 2.1%。另一项对 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者进行平均 9 年 (1~18.4 年) 随访，进展为肝硬化和原发性肝癌的发生率分别为 23%和 4.4%。
小三阳的检查有哪些
小三阳是指在乙肝两对半检查中，把乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗体(抗HBe)和乙肝核心抗体(抗HBc)三项指标同时阳性的现象称为“小三阳”，小三阳的临床意义各不相同。
凡出现“小三阳”，均提示急性或慢性乙型肝炎，体内病毒复制，为乙型肝炎病毒复制状态。在急性期和慢性期出现“小三阳”的临床意义是不同的。
临床上在急性乙型肝炎出现“小三阳”通常提示急性期病毒复制较慢，病情趋于好转，近期可能痊愈。而在慢性期出现“小三阳”，通常有两种意义：(1)非变异株病毒感染由“大三阳”转为“小三阳”，表明病毒复制减少或消失，病情减轻或稳定。(2)病毒发生变异或感染变异病毒时，乙型肝炎e抗原(HBeAg)表达缺失，常伴病情反复，进展较快，甚至发展成为肝硬化和肝癌，或出现重症肝炎。
乙肝病毒标记五项的意义
1、乙型肝炎表面抗原(HBSAG)是乙型肝炎病毒(HBV)颗粒的外壳部分，由蛋白质所组成。是乙型肝炎病毒感染后2~6个月，谷丙转氨酶升高前2~4周出现。急性持续时间小于6个月，慢性持续时间大于6个月。临床多和酶免疫分析法、放射免疫法检验。
正常参考值：阴性
临床意义：由于乙型肝炎表面抗原属于HBV的外壳蛋白，不含病毒核酸成分，本身不具传染性，不反映病毒有无复制、复制过程、传染性强弱及预后倾向。所以，其临床意义需结合其它检查项目综合判断。阳性，见于慢性HBSAB携带者、急性乙型肝炎潜伏期、慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化等。
2、乙型肝炎表面抗体(HBSAB)是病人感染了乙型肝炎病毒(HBV)以后，对乙型肝炎表面抗原蛋白质所产生的一种免疫反应性抗体(保护性抗体)，可持续数年。说明机体对乙型肝炎病毒具备了一定的免疫力。临床用酶免疫分析法、放射免疫法检验。
正常参考值：阴性
临床意义：阳性，见于乙型肝炎、既往有乙型肝炎病毒感染者，以及注射乙型肝炎疫苗、HBSAB免疫球蛋白后等。
3、乙型肝炎E抗原(HBEAG)是乙型病毒核心颗粒中的一种可溶性蛋白质，为乙肝病毒复制的标志之一，代表着传染性高低，阳性则说明传染性较强。与HBSAG同时或稍后出现，急性持续时间小于10周，慢性持续时间大于10周。临床用酶免疫分析法、放射免疫法检验。
正常参考值：阴性
临床意义：阳性，见于急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、肝硬化等。此外、HBSAG和HBEAG双阳性孕妇所生婴儿，有80%~100%将受乙型肝炎病毒感染。
4、乙型肝炎E抗体(HBEAB)出现于HBEAG阴转后，代表传染性下降，但仍具有一定的传染性，且表明病程较长。临床用酶免疫分析法、放射免疫法检验。
正常参考值：阴性
临床意义：阳性，见于慢性乙型肝炎(48。3%)、肝硬化(68。3%)、肝癌(80%)等。此外，HBEAB阳性的孕妇所生婴儿中可有20%感染乙型肝炎病毒。
5、乙型肝炎核心抗体(HBCAB)是乙型肝炎核心抗原刺激肝细胞所产生的一种免疫球蛋白，是乙肝病毒抗体系统中出现较早的抗体，常继HBSAG、HBEAG之后出现，对乙无保护作用，传染性强，持续于急、慢性感染期。临床用酶免疫分析法、放射免疫法检验。
正常参考值：阴性
临床意义：阳性，见于急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、乙肝病毒携带者及有既往感染史者。
机体感染乙型肝炎病毒(HBV)后可发生相应的免疫反应，形成相应的抗原、抗体。主要有乙型肝炎E抗原(HBCAG)、乙型肝炎核心抗体(HBCAB).由于乙型肝炎核心抗原在血清中不易检出'故临床除核心抗原以外合称"乙型肝炎两对半"。其结果应综合判断。
乙肝大三阳的鉴别诊断方法
一、病原学诊断
因无症状HBsAg携带者较多，这些人再感染甲，丙，丁，戊型肝炎病毒或其他肝炎时，由于HBsAg阳性易误诊为急性乙型肝炎，所以确定诊断时应慎重。
二、急性乙型肝炎的诊断依据
①HBsAg阳性;②HBeAg阳性;③抗-HBcIgM阳性，高滴度(≥1：1000);④HBV-DNA阳性。HBV感染的特点为临床表现多样化，潜伏期较长(约45～160日，平均60～90日)。
1、急性乙型肝炎
(1)黄疸型临床可分为黄疸前期，黄疸期与恢复期，整个病程2～4个月，多数在黄疸前期具有胃肠道症状，如厌油，食欲减退，恶心，呕吐，腹胀，乏力等，部分患者有低热或伴血清病样症状，如关节痛，荨麻疹，血管神经性水肿，皮疹等，较甲型肝炎常见，其病程进展和转归与甲型肝炎相似，但少数患者迁延不愈转为慢性肝炎。
(2)无黄疸型临床症状轻或无症状，大多数在查体或检查其他病时发现，有单项ALT升高，易转为慢性。
2、淤胆型
与甲型肝炎相同，表现为较长期的肝内梗阻性黄疸，而胃肠道症状较轻，肝脏肿大，肝内梗阻性黄疸的检查结果，持续数月。
大三阳症状
1、慢性HBV携带者多无症状
常处于免疫耐受期，除了为“大三阳”及病毒检测阳性，其它生长指标甚至病理指标均为正常，此期虽然不需要药物治疗，但需要定期检测和观察，及时发现疾病进展，对于携带者的研究也表明，有少部分携带者虽然肝功正常，但疾病仍然呈现进展过程，经过若干年之后，亦能进展为肝炎、肝硬化甚至肝癌，因此要定期复查，及时发现疾病进展，及时进行干预。
2、慢性乙型肝炎
根据病情可分为轻、中、重三种。
(1)轻度
患上慢性乙型肝炎的患者，轻度的时候则一般会出现乏力、头晕、食欲不振以及厌油、尿黄和睡眠不佳、肝区接触性疼痛等症状。
(2)中度
症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。
(3)重度
有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和(或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)反复或持续升高，白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。