蛋白尿的形成
蛋白尿的形成
蛋白尿(Proteinuria)是慢性肾病的典型症状，蛋白尿的形成原因与肾小球的屏障功能有着密不可分的关系。肾小球 毛细血管有三层结构组成，由内到外分别为内皮细胞层、基膜层和上皮细胞层。由于这三层细胞都分布有大小不等的滤孔和负电荷，所以肾小球毛细血管的屏障功能可以分有两种，即机械屏障——滤孔 和电荷屏障——负电荷。
1、机械屏障——滤孔
肾小球滤过屏障从里向外由三层构成：
①内层是毛细血管的内皮细胞。内皮细胞上有许多直径50-100nm的小孔，称为窗孔(fenestration)。水、各种溶质以及大分子蛋白质可以自由通过窗孔;但可以阻止血细胞通过，起到血细胞屏障的作用。
②中层是非细胞性的基膜，呈微纤维网状结构。血浆中较大分子物质，如蛋白不能通过基膜。基膜是肾小球防止大分子蛋白质滤过的主要屏障。
③外层是肾小球的上皮细胞。上皮细胞具有足突，相互交错的足突之间形成裂隙。裂隙上有一层滤过裂隙隔膜(filtration slit membrane)，膜上有直径4-14nm的孔，它可以阻止由内、中两层滤出的大分子蛋白通过，是滤过的最后一道屏障。内皮细胞、基底膜和裂隙隔膜共同构成了肾小球滤过膜。滤过膜上大小不同的滤过孔道，只能使小分子物质容易通过，而有效半径较大的物质只能通过较大的孔道，一般来说，有效半径小于1.8nm的物质，都可以被完全滤过。有效半径大于3.6nm的大分子物质，如血浆白蛋白(分子量约69000)则几乎完全不能滤过。
2、 电荷屏障——负电荷
滤过膜各层含有许多带负电荷的物质，所以滤过膜的通透性还决定于被滤过物质所带的电荷。这些带负电荷的物质排斥带负电荷的血浆蛋白，限制它们的滤过。虽然血浆白蛋白有效半径为3.5nm，但由于其带负电荷，因此难于通过滤过膜。当各种病理损伤(包括原发性与继发性损伤)作用于肾脏时，会导致受损肾脏局部微循环障碍，促使肾脏组织(功能肾单位)缺血、缺氧。由于缺血、缺氧损伤了肾小球毛细血管内皮细胞。肾小球毛细血管内皮细胞一旦受损，就会吸引血循环中的炎性细胞浸润，并释放出致病的炎性介质(IL-1、TNF--α等)，此时的病理损伤会造成受损肾脏的炎症反应。肾脏处于病理状态，肾小球基底膜(GBM)会发生一系列改变：其滤过孔增大或闭锁、GBM断裂，电荷屏障损伤，肾脏通透性增强，滤过膜上带负电荷的糖蛋白减少或消失，都会导致带负电荷的血浆蛋白滤过量比正常时明显增加。故此期在临床上形成蛋白尿。
肾病的蛋白尿
肾病综合征的诊断标准为：大量蛋白尿(24小时尿蛋白定量>3.5g)，低蛋白血症(血浆白蛋白≤30g/L)，水肿和高脂血症。只要具备前两点就可以诊断肾病综合征。
大量蛋白尿是肾病综合征最基本的特点和标志，而低蛋白血症、高脂血症和水肿都是大量蛋白尿的直接或间接后果。大量蛋白尿的产生是由于肾小球摅过屏障发生异常所致，同时还受到肾小球滤过率、血浆白蛋白的浓度和蛋白摄入量等因素的影响。肾小球滤过率降低或严重低蛋白血症时，尿蛋白排出会减少，甚至达不到肾病综合征的诊断标准，而高蛋白饮食会使尿蛋白排出增加，因此肾病综合征蛋白尿的程度有很大的个体差异，与病变的程度并无完全对应的关系。
肾病综合征病人之所以出现低蛋白血症，除从尿中大量丢失量白的因素外，白蛋白在肾和机体其他部位的降解增加;病人食欲减退及限制蛋白饮食，肠壁水肿影响吸收;或同时有肝病、肾功能不全使蛋白合成减少等因素也会导致血浆蛋白的降低。而个别平素身体健壮又摄入高蛋白饮食者，往往不出现低蛋白血症。但在一般情况下，肾病综合征病人摄入高蛋白饮食会导致尿蛋白的增加，而血浆白蛋白不会增加或仅有微量增加。如限制蛋白摄入会使尿蛋白减少，而血浆白蛋白水平不会改变或改变甚小。
肾病综合症在并发低钠血症时应按以下原则进行纠正：
1、稀释性低钠血症
要严格限制液体入量，若临床症状不明显，可不予静脉补充钠盐，只要造成水的负平衡即可。
2、及时补钠
由于肾病综合症往往是稀释性低钠血症与缺钠性低钠血症并存，故病人可表现出衰弱、无力、恶心、呕吐、食欲差、腱反射减弱或消失及有明显的压陷性水肿。在急性水中毒时，可有昏迷和惊厥。此时应及时补钠。按每公斤体重给3%氯化钠12ml可提高血钠10mmol/L来计算补钠量。可先经上述计算总量的1/3静脉缓慢滴入，观察4~8小时，若血钠上升和临床症状好转即可停用，若仍未纠正，可再给1/3，继续观察。切勿一次给予全量，以免因过量造成不良后果。
甲胎蛋白的形成过程
甲胎蛋白在产妇羊水或母体血浆中AFP可用于胎儿产前监测。如在神经管缺损、脊柱裂、无脑儿等时，AFP可由开放的神经管进入羊水而导致其在羊水中含量显著升高。胎儿在宫腔内死亡、畸胎瘤等先天缺陷亦可有羊水中AFP增高。AFP可经羊水部分进入母体血循环。在85%脊柱裂及无脑儿的母体，血浆AFP在妊娠16-18周可见升高而有诊断价值，但必须与临床经验结合，以免出现假阳性的错误。
在成人，AFP可以在大约80%的肝癌患者血清中升高，在生殖细胞肿瘤出现AFP阳性率为50%。在其它肠胃管肿瘤如胰腺癌或肺癌及肝硬化等患者亦可出现不同程度的升高。但当肝细胞发生癌变时，却又恢复了产生这种蛋白质的功能，而且随着病情恶化它在血清中的含量会急剧增加，甲胎蛋白就成了诊断原发性肝癌的一个特异性临床指标。过去一直认为是诊断原发性肝癌的特异性肿瘤标志物，具有确立诊断、早期诊断、鉴别诊断的作用。大量的临床却发现，部分肝硬化病人会长期出现AFP达到上千，但多年都没有肝癌的迹象;同时发现约20%的晚期肝癌病人，直至病故前，AFP仍不超过10。
甲胎蛋白的形成过程
甲胎蛋白在产妇羊水或母体血浆中AFP可用于胎儿产前监测。如在神经管缺损、脊柱裂、无脑儿等时，AFP可由开放的神经管进入羊水而导致其在羊水中含量显著升高。胎儿在宫腔内死亡、畸胎瘤等先天缺陷亦可有羊水中AFP增高。AFP可经羊水部分进入母体血循环。在85%脊柱裂及无脑儿的母体，血浆AFP在妊娠16-18周可见升高而有诊断价值，但必须与临床经验结合，以免出现假阳性的错误。在成人，AFP可以在大约80%的肝癌患者血清中升高，在生殖细胞肿瘤出现AFP阳性率为50%。在其它肠胃管肿瘤如胰腺癌或肺癌及肝硬化等患者亦可出现不同程度的升高。但当肝细胞发生癌变时，却又恢复了产生这种蛋白质的功能，而且随着病情恶化它在血清中的含量会急剧增加，甲胎蛋白就成了诊断原发性肝癌的一个特异性临床指标。
蛋白尿的预后
二、蛋白尿疾病的预后
出现蛋白尿在排除其他如生理性因素、体位性因素等原因外，通过其他肾脏B超检查、肾功能检查、尿常规检查等，基本上可以判断是肾脏受损而导致的临床症状。
蛋白尿的临床意义非常复杂。临床上见到持续性蛋白尿往往意味着肾脏的实质性损害。当蛋白尿由多变少时，既可反映肾脏病变有所改善，也可能是由于大部分肾小球纤维化，滤过的蛋白质减少，肾功能日趋恶化，病情加重的表现。因此判断肾脏疾病损害的轻重，不能只凭蛋白尿来衡量，要综合尿蛋白的量和持续时间来全面考虑，还要结合全身情况及肾功能检查来确定。
大量临床资料表明，肾病综合症和持续性蛋白尿患者预后不良。在局灶性肾小球硬化，膜增殖性肾小球肾炎，膜性肾病，IGA肾病，糖尿病肾病和慢性肾移植排异反应中，蛋白尿是肾脏病进展和病死率增加的显著独特的决定因素。事实上这些疾病的缓解，尿蛋白质排泄的减少，不论是自发的还是通过积极治疗所致，都可改善存活率。
蛋白尿诊断标准
1.非病理性蛋白尿
蛋白尿不超过1g/24小时，不伴水肿。
(1)体位性蛋白尿：蛋白尿见于起立位，而卧位阴性。儿童与少年期检出率在2%～5%，5岁以下少见，无性别差异，多数因体检或其他疾病验尿时发现。蛋白尿常为间歇性，即非每日出现，也有持续性，即每日均可检到蛋白尿。24小时蛋白尿定量一般不超过1. 4g。诊断试验：①当晚平卧排尿弃去，翌晨卧位留尿，是为卧位尿;起床站立活动后再次留尿，是为站立位尿。卧位尿蛋白尿阴性或微量，站立位蛋白尿阳性或超过10倍，即可诊断。②脊柱前突试验，卧位留尿同上，嘱患儿饮水200ml靠墙站立，头贴于墙，双手撑腰使脊柱前突15分钟，l小时后排尿送检，如卧位阴性或微量，脊柱前突后蛋白尿≥++，可诊断。
体位性蛋白尿原因末明，可能系站立时下腔静脉受肝后缘和脊柱压迫，致肾暂时性淤血或淋巴回流受阻，使肾小球蛋白滤出增多。近年来有报告左肾静脉压迫综合征(见血尿节)也为体位性蛋白尿原因之一。体位性蛋白尿预后良好，多在青春期后消失。但因病理性蛋白尿也可因体位而改变，故必须予长期随访观察，包括血尿、高血压、肾功能和蛋白尿增多，以排除肾脏疾病。
(2)热性蛋白尿：多见于感染性疾病，体温超过38.3℃，定性不超过++，多于体温恢复正常后消失。发生机制不详。
(3)运动性蛋白尿：多于剧烈运动后发生，定性不超过++.休息48小时消失。
2.病理性蛋白尿
(1)肾小管性蛋白尿：正常人肾小球能滤过大量分子量小于清蛋白的蛋白，如溶菌酶，免疫球蛋白轻链，β2微球蛋白，胰岛素和生长激素等，滤出的低分子蛋白被近端小管所吸收，当小管损害尿中排出大量低分子蛋白尿是为肾小管性蛋白尿。此类蛋白尿可分为原发性与继发性，原发性多系肾小管先天或遗传性功能障碍。患者多伴另一些肾小管功能障碍的症状，如糖尿、磷酸尿和肾小管性酸中毒等，同时存在该病其他系统症状和体征。继发性见于各种肾小球病和间质病。
肾小管性蛋白尿特点是：①蛋白尿定量<1g/24小时;②因低分子蛋白对试纸法检测不敏感，常难以检测到，须用圆盘电泳或通过检测β2微球蛋白，溶菌酶和本周蛋白才能确诊;③多伴继发或原发疾病症状和体征，也可伴其他肾小管功能障碍症状(糖尿、低磷性骨病和酸中毒)。临床上持续无症状蛋白尿多数为肾小球性而不是肾小管性，不伴其他症状单独肾小管性蛋白尿极为少见。
(2)肾小球性蛋白尿：为最常见的病理性蛋白尿，系由肾小球通透性增高，滤出蛋白超过肾小管吸收所致。肾小球性蛋白尿，尿蛋白多以清蛋白为主，大分子蛋白，如IgG的多少取决于肾小管病变的性质，病变重通透性高时增多.用清蛋白与IgG清除率之比值(U IgG/SIgG÷UAlb/SAJb)可表示肾小球毛细血管壁通透性，被称为选择性蛋白指数(selective proteinindex, SPI) SPI<0.1为选择性蛋白尿，>0.2为非选择性蛋白尿，曾用于预测肾病综合患者对激素的敏感性，由于有不少重叠并无临床意义。肾小球性蛋白尿形成也与肾小球毛细血管壁阴电荷丢失，导致带阴电荷血浆蛋白，如清蛋白入量滤出。测定两种分子量相同而所带电荷不同的血浆蛋白，如唾液淀粉酶(分子半径2. 9nm，等电点5.9～6.4)和胰酶(分子半径2.9nm，等电点7.0)的清除率比值，可估计肾小球电荷丢失的程度，当两者相等，示电荷屏障已消失殆尽。
肾小球性蛋白尿特点：①尿中蛋白均为正常的血浆蛋白;②尿蛋白量范围极广从1g/d至30g/d不等;③尿蛋白以清蛋白为主，低分子与高分子蛋白量取决于病变性质;④临床可伴有血尿、水肿、高血压和肾小球滤过功能减退。
致肾小球病的疾病有时可同时累及肾间质和肾小管，此时蛋白尿除肾小球性，还可伴有肾小管性蛋白尿。而长期持续肾小球性蛋白尿可加重近端小管细胞蛋白负荷，活化细胞某些基因，产生生长因子、内皮素、单核细胞诱出蛋白和整合素等损伤小管上皮细胞和间质，出现肾小球合并肾小管蛋白尿。
(3)孤立性(单纯性)蛋白尿：孤立性蛋白尿是指仅有蛋白尿而无血尿、水肿和其他症状。多数于体检或因其他疾病查尿时发现。1986年全国21省市尿筛查，一次尿检阳性率为2. 31%，第二次复查为0. 33%，最后确诊为0.08%。孤立性蛋白尿可分为暂时性和持续性，暂时性在随访中自行消失，属良性蛋白尿，一般毋需做进一步检查。持续性指经随访蛋白尿持续3个月以上，尿蛋白定量在2g/d以下。持续性孤立性蛋白尿肾组织学检查表现多样。据Abuelo综合10篇文献报告分析，70%以上光镜检查正常或轻微系膜增生.20%有较明确病变如局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、膜性肾病和膜增生性肾炎，5%为问质病变。
持续性孤立性蛋白尿的诊断首先应收集病史，包括血尿、尿频、尿急、排尿障碍、水肿、听力和家族史等。询问服药史，致蛋白尿的药物包括非类固醇抗炎药、金制剂、青霉胺、血管紧张素转换酶等。体检要注意有无水肿，腰腹部肿块和高血压等。实验室检查包括多次尿常规检查、尿细菌培养、24小时尿蛋白和肌酐测定、血清蛋白、C3和乙肝病毒标记物等。影像学检查可用B型超声作筛查。当上述检查无阳性发生，可诊断为孤立性蛋白尿。由于多数患儿病变轻微且非特异性，故并非每例孤立性蛋白尿均作肾活检。Bergstein提出的肾活检指征为：①蛋白尿<1g/d，但伴有以下表现之一：血尿、肌酐清除率降低、持续低补体和高血压;②蛋白尿>1g/d;③蛋白尿和低蛋白血症.年龄<1岁或>8岁。
蛋白尿的病因
急性肾小球肾炎(30%)：
急性肾小球肾炎简称急性肾炎(AGN)，是以急性肾炎综合征为主要临床表现的一组疾病。急性肾炎多见于儿童，男性多于女性。通常于前驱感染后1～3周(平均10天左右)起病，潜伏期相当于致病抗原初次免疫后诱导机体产生免疫复合物所需的时间，呼吸道感染者的潜伏期较皮肤感染者短。特点为急性起病，患者出现血尿、蛋白尿、水肿和高血压，并可伴有一过性氮质血症。多见于链球菌感染后，而其他细菌、病毒及寄生虫感染亦可引起。
肾病综合征(32%)：
肾病综合征(NS)可由多种病因引起，以肾小球基膜通透性增加，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症的一组临床症候群。
泌尿系统感染(25%)：
尿路感染：成年妇女膀胱炎主要表现是尿路刺激，即尿频、尿急、尿痛，白细胞尿，偶可有血尿，甚至肉眼血尿，膀胱区可有不适。一般无明显的全身感染症状，但少数患者可有腰痛，低热(一般不超过38℃)，血白细胞计数常不增高。约30%以上的膀胱炎为自限性，可在7～10天内自愈。
蛋白尿诊断
(一)病史
根据蛋白尿的原因不同追问病史要有所侧重，如水肿史，高血压发生情况，糖尿病史，过敏性紫癫史，损伤肾脏药物使用史，重金属盐类中毒史，以及结缔组织疾病史，代谢疾病和痛风发作史。
(二)体格检查
注意水肿及浆膜腔积液情况，骨骼关节检查，贫血程度及心、肝、肾体征检查。眼底检查，急性肾炎眼底正常或轻度血管痉挛，慢性肾炎眼底动脉硬化，出血、渗出等，糖尿病肾病常常出现糖尿病眼底。
(三)实验室检查
尿蛋白检查可分定性、定量检查和特殊检查。
1.定性检查 最好是晨尿，晨尿最浓，且可排除体位性蛋白尿。定性检查只是筛选检查，每日尿量2000ml定性“+’的尿蛋白量比尿量400ml定性为“+’者多，因此不作为准确的尿蛋白含量指标。对肾脏疾病的诊断、病情的观察、疗效的判定均应以尿蛋白定量为宜。
2.尿蛋白定量检查 方法较多，有巴氏法、双缩豚法，磷钨酸法、读酸一、三氯化铁法等，以双缩豚法最准确，最常用。24h尿蛋白1g以下肾小球疾病机会少，常见原因肾盂肾炎，肾硬化，尿路梗阻，尿路肿瘤及结石等。尿蛋白1~3g最常见的原因是原发或继发肾小球疾患。24h尿蛋白定量在3.5g以上者见于原发或继发肾病综合征。
(四)尿蛋自特殊检查
常用尿蛋白电泳检查，可分辨出选择性蛋白尿和非选择性蛋白尿。多发性骨髓瘤的尿蛋白电泳检查对分型有帮助，可分以下五型：聊。IgG、IgA、IgE、IgD型。尿放免法是一种尿蛋白定性方法，尿常规阴性时，放射免疫法可表现阳性，其缺点假阳性率高。放射免疫法尿β2-m g测定对早期肾小管功能损害的诊断帮助较大。