酒精性肝病实验室酶学研究

酒精性肝病实验室酶学研究

(一)血清门冬氨酸转移酶与血清丙氨酸转移酶

许多脏器和组织都含有血清门冬氨酸转移酶(ast、got)和血清丙氨酸转移酶(alt、gpt)这两种酶，两者分布的次序大致是alt：肝>肾>心>肌肉;ast：心>肝>肌肉>肾。在肝内用alt主要分布于胞浆内，ast主要分布于细胞浆和线粒体中。

在肝脏等脏器、组织损伤或坏死时，酶从细胞内逸出，进人血液。肝细胞内转氨酶浓度比血清高1000～5000倍，在肝细胞损伤、细胞膜通透性增加时，即使无肝坏死，细胞内转氨酶也可由于这种浓度梯差而渗漏人血中。又由于整个肝脏内转氨酶活性比循环内总活性高 104倍，只要有1%的肝细胞坏死，便可使血中酶活性增高1倍，因此转氨酶是肝细胞损害的敏感的标志，也是乙醇所致肝损伤最敏感的指标。酒精性肝炎 ast多增高且增高明显，增高程度不一定与肝细胞损伤成正比。酒精性肝炎即使肝损伤严重，alt可呈正常或轻微增高，不是酒精性肝损伤的敏感提示。

酒精性肝炎时ast/alt的比值改变产生的原理可能与酒精性肝炎吡哆辛缺乏有关。吡哆辛的缺乏使其代谢物吡哆醛-5-磷酸减少，后者是ast及alt的辅酶，吡哆醛-5-磷酸受到抑制，尤以 alt活性受抑程度大，因此ast/alt比值增大。临床研究发现诱导肝细胞坏死无吡哆辛缺乏时血清ast/alt的比值为1，吡哆辛缺乏时为5。给吡哆辛缺乏组补充吡哆辛后alt水平增高而ast不变。由此可部分说明酒精性肝损伤时不同的转氨酶升高机制。

(二)血清γ-谷氨酰转肽酶

血清γ-谷氨酰转肽酶(γ-gt，ggt)：酒精性肝损伤时血清ggt增高。ggt主要分布于肾、胰、肝、肠、脑等组织。它是一种膜结合酶，其功能与细胞摄取氨基酸有关，在胆管上皮细胞内活性很高，根据脏器ggt同功酶分析：肝、胆汁及血液ggt具有同一性质，故检测的血清ggt水平增高，可能因酒精损伤肝细胞使肝细胞微粒体ggt酶释出，而致血清中此酶含量增高。ggt酶诊断酒精性损伤的敏感性甚高，但ggt增高的特异性不高，任何原因所致肝炎血清ggt都升高，故对确定是否为酒精损伤需要鉴别。慢性酒精中毒病人69%阳性，已增高程度较ast显著，禁酒后此酶水平很快恢复正常，此特点对与ggt升高的非酒精性肝病鉴别有重要意义。

女性为什么比男性更易患酒精性肝病

目前多数研究认为，连续5年以上每天摄入酒精超过40克，有48%会患上不同程度的酒精性肝病;每日摄入80—100克酒精时，酒精性肝病的危险性增加5倍;每日摄入超过160克则增加25倍;如果持续饮酒8年，每日平均消耗酒精227克，则33%嗜酒者会发生酒精性肝炎，14%发生酒精性肝硬化。一次大量饮用的危险性比小量分次饮用大，早年饮酒发生肝病危险性高。

酒精性脂肪肝的临床表现与肝脏脂肪浸润的程度成正比，在肝内过多的脂肪被移除后症状可消失。临床上以肝肿大为最常见体征，其次为肝区痛及压痛。少数病人可有轻度黄疸，实验室检查提示与胆道系统阻塞有关。重症患者可以有腹水和下肢水肿，偶见脾肿大。部分患者可以伴有维生素缺乏表现，如周围神经炎、舌炎、口角炎、皮肤瘀斑等。总之，酒精性脂肪肝缺乏特异性临床症状。

40克的酒精量约相当于白兰地100毫升，威士忌120毫升，黄酒250毫升，啤酒1000毫升，56度的白酒毫升，38度白酒130毫升。

女性对酒精较男性敏感。女性体型较小，体内脂肪含量高，喝相同量的酒，其血液中酒精浓度也高于男性，同时女性胃内乙醇脱氢酶较男性低，因此比男性更易发生酒精性肝病。女性甚至在停止喝酒后也容易由酒精性肝炎变成肝硬化。

营养不良，蛋白质缺乏，可以加重酒精对肝脏的毒性，因此吃适量的脂肪和高蛋白饮食可以在一定范围内减轻酒精对肝脏的毒性。但过量饮酒，超过酒精中毒临界值，膳食调节就没用了。

如何科学检查酒精肝

专家指出，现在诊断酒精肝的方法有很多，下面我们就来看看：

1、血液学检查：可有贫血、白细胞增多，并可出现异形红细胞，如靶形、刺形、口形和巨红细胞，平均红细胞体积(MCV)增加。

2、生化检查：血清胆红素升高，门冬氨酸转氨酶(AST)活性明显升高，而丙氨酸转氨酶(ALT)活性仅轻度上升或正常。因此AST：ALT之比值上升，若比值>2时，对酒精性肝病诊断灵敏度为68%，特异度达91%，阳性预测值为82%。碱性磷酸梅和r-谷氨酰转肽酶(r-GT)活性增高。r-GT是一个敏感但不特异指标。联合检测MCV、r-G和硷性磷酸酶是诊断酒精性肝病理想实验室指标。

3、肝脏B型超声和CT检查：有助于发现脂肪肝。确诊有赖于肝穿活组织检查，由于肝脏损害是弥漫性，故可行非定位穿刺活检。

专家指出，酒精肝在酒精性肝病中只是一个初始环节，在治疗酒精肝过程中，不但只针对酒精肝进行治疗，同时还要注意预防其它酒精性肝病出现。医学界公认酒精性肝病治疗原则为：①减轻酒精性肝病严重度。②阻止或逆转肝纤维化。③改善已存在继发性营养不良。④对酒精性肝硬化进行治疗。

临床上，很多酒精肝患者到医院就诊时，病情已经很严重了，当前针对酒精肝的治疗方法和效果有限，所以酒精肝提倡以预防为主，包括节制饮酒、戒酒、改善营养、防治肝损伤、阻止或逆转肝纤维化进展。

四氯化碳中毒诊断鉴别

诊断

根据病史、临床症状和实验室检查资料可以诊断。

鉴别诊断

急性中毒出现昏迷时，应注意与流行性脑脊髓膜炎，流行性乙型脑炎等感染疾患相鉴别，出现肝，肾损害时应与病毒性肝炎，药物性肝病，肾内科疾患及其它中毒性，肾病相鉴别。

慢性中毒应注意与病毒性肝炎，药物性肝病及酒精性肝病相鉴别。

如何科学检查酒精肝

统计显示，目前我国酒精肝的发病率呈逐年梯次上升，其病变程度与饮酒总量成正比，并且其发病越来越年轻化了。对于如何检查酒精肝，需要知道是酒精肝必须先通过肝功能检查得出异常情况。

专家指出，现在诊断酒精肝的方法有很多，下面我们就来看看：

1、血液学检查：可有贫血、白细胞增多，并可出现异形红细胞，如靶形、刺形、口形和巨红细胞，平均红细胞体积(MCV)增加。

2、生化检查：血清胆红素升高，门冬氨酸转氨酶(AST)活性明显升高，而丙氨酸转氨酶(ALT)活性仅轻度上升或正常。因此AST：ALT之比值上升，若比值>2时，对酒精性肝病诊断灵敏度为68%，特异度达91%，阳性预测值为82%。碱性磷酸梅和r-谷氨酰转肽酶(r-GT)活性增高。r-GT是一个敏感但不特异指标。联合检测MCV、r-G和硷性磷酸酶是诊断酒精性肝病理想实验室指标。

3、肝脏B型超声和CT检查：有助于发现脂肪肝。确诊有赖于肝穿活组织检查，由于肝脏损害是弥漫性，故可行非定位穿刺活检。

专家指出，酒精肝在酒精性肝病中只是一个初始环节，在治疗酒精肝过程中，不但只针对酒精肝进行治疗，同时还要注意预防其它酒精性肝病出现。医学界公认酒精性肝病治疗原则为：①减轻酒精性肝病严重度。②阻止或逆转肝纤维化。③改善已存在继发性营养不良。④对酒精性肝硬化进行治疗。

临床上，很多酒精肝患者到医院就诊时，病情已经很严重了，当前针对酒精肝的治疗方法和效果有限，所以酒精肝提倡以预防为主，包括节制饮酒、戒酒、改善营养、防治肝损伤、阻止或逆转肝纤维化进展。

酒精性肝病的发病原因有哪些

酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的慢性肝脏性疾病。酒精性肝病的早期病变有酒精性脂肪肝(afl)、酒精性肝纤维化(af)、酒精性肝炎(ah)和酒精性肝硬化(ac)。病理学检查发现，酒精性肝病中的肝细胞癌几乎都合并有肝硬化基础。目前认为，酒精本身未必是直接的致癌物质即无起始因子意义，而hbv、hcv、化学致癌物质和免疫抑制等可能为“辅致癌因子”，而具启动因子作用。

酒精性肝病的发病机制，向来重视营养缺乏学说。近年的研究表明，乙醛中毒加之酒精代谢过程中生成的活性氧等酒精化学反应与药理学机制颇受瞩目。

有关酒瘾以及酒精性肝病为主的脏器损害发病因子的研究现已进入分子遗传学水平，其中在细胞色素p4502e1、aldh2领域的研究进展尤为显着。在重症酒精性肝炎的发生机制的研究中发现，又与某些细胞因子和免疫反应密切相关。这些研究在探索酒精性肝病发生机制深度与广度方面均甚可观，而认识上的速度更须提高。

酒精性肝病的发病机制是什么

酒精性肝病的早期病变有酒精性脂肪肝(afl)、酒精性肝纤维化(af)、酒精性肝炎(ah)和酒精性肝硬化(ac)。病理学检查发现，酒精性肝病中的肝细胞癌几乎都合并有肝硬化基础。目前认为，酒精本身未必是直接的致癌物质即无起始因子意义，而hbv、hcv、化学致癌物质和免疫抑制等可能为“辅致癌因子”，而具启动因子作用。

酒精性肝病的发病机制，向来重视营养缺乏学说。近年的研究表明，乙醛中毒加之酒精代谢过程中生成的活性氧等酒精化学反应与药理学机制颇受瞩目。有关酒瘾以及酒精性肝病为主的脏器损害发病因子的研究现已进入分子遗传学水平，其中在细胞色素p4502e1、aldh2领域的研究进展尤为显著。在重症酒精性肝炎的发生机制的研究中发现，又与某些细胞因子和免疫反应密切相关。这些研究在探索酒精性肝病发生机制深度与广度方面均甚可观，而认识上的速度更须提高。

在酒精性肝病的化学反应和药理学发生机制中，目前研究认为活性氧的作用最具有重要意义。经口摄入的乙醇，主要在小肠空肠段为中心的消化管内吸收，吸收后约90%左右进入肝脏代谢。乙醇在肝脏中代谢均可生成乙醛、乙醛再经乙醛脱氢酶(aldh)行脱氢反应氧化成乙酸，继而合成乙酰辅酶a进入三羧酸(tac)循环。一般在氧应激四化发生活性氧生成过剩和抗氧化活性相对低下，于是引起肝细胞损害。

喝酒伤肝谨防肝硬化

在我国，也有不少人嗜好饮酒。大家都知道，适量饮酒对大多数人的健康并没有损害，少量饮用某些酒，如葡萄酒，对身体还有一定的好处。但是，长期过量饮酒，特别是饮用高度数的酒，就会使肝细胞反复发生脂肪变性、坏死和再生，最终导致肝硬化。

■酒精性肝病有三种类型

酒精性脂肪肝一般没有症状，有人可出现乏力、倦怠、食欲不振、腹胀、恶心、呕吐等表现，还会有肥胖、肝脏肿大等体征。

酒精性肝炎患者发病前往往短期内曾大量饮酒，临床表现除了有酒精性脂肪肝的症状外，还有发热、腹痛、腹泻等，且有明显的体重减轻。患者可出现贫血和中性粒细胞增多、转氨酶升高、血清胆红素增高等表现。

酒精性肝硬化患者早期无症状，中后期可出上消化道出血等症状，实验室检查可有贫血、白细胞和血小板下降、血清白蛋白降低、球蛋白增高表现。

■什么样的人容易得酒精性肝硬化

国外有研究表明，每天饮酒量160克，连续20年，便可引起酒精性肝硬化。

据肝病专家介绍，酒精性肝硬化的发生与饮酒者的饮酒方式、性别、遗传因素、营养状况及是否合并肝炎病毒感染有关。一次大量饮酒较分次少量饮酒的危害性大，每日饮酒比间断饮酒的危害性大。饮酒的女性较男性更易发生酒精性肝病。营养不良、蛋白质缺乏、合并慢性乙肝或丙肝病毒感染等因素都会增加肝硬化的危险。

■怎样预防酒精性肝病

●选择健康文明的生活方式。

●控制饮酒量，尽量饮用低度酒或不含酒精的饮料。

●饮酒后要及时补充高蛋白、高纤维素饮食，尤其应补充维生素B族、维生素A、C、K及叶酸等。

●大量饮酒或长期饮酒者，应定期检查肝功能。

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酒精肝最佳治疗方法

戒酒

治疗酒精性肝病的首要方法是戒酒，其疗效与肝病的严重度有关。对于普通的酒精性肝病及时戒酒后往往在几周至几月内临床和病理表现即可明显改善，病死率明显下降;对严重的酒精性肝病，戒酒和药物支持治疗不一定能改善其症状;伴有凝血酶原活动度降低和腹水的酒精性肝硬化时，病程常有反复， 戒酒也难以使其逆转;对于酒精性脂肪肝，戒酒是唯一的治疗方法，肝内脂肪可于数周至数月内消失，如果同时补充蛋白质或氨基酸， 则可进一步促进肝细胞恢复[1，2]。

糖皮质激素

酒精性肝病时肝内有炎症反应，肝细胞肿胀坏死以及胶原生成和沉积。前已述及，酒精性肝病的起始和发展有免疫因素参与，患者血中可查到抗Mallory小体的抗体。糖皮质激素能抑制花生四烯酸代谢的脂氧合酶和环氧合酶的途径，从而抑制白三烯类及前列腺素的促炎症作用，还可促进清蛋白合成和阻止I型胶原生成。因此有人提出可用糖皮质激素来治疗酒精性肝病，但目前许多研究结果不一致。1971年～1989年间，有11项随机双盲对照研究对酒精性肝病患者激素的疗效作了评价。

结果差异很大，仅有4项研究显示可降低近期病死率。许多因素包括性别、肝病严重度、肾功能、营养状态甚至地域均影响结果。分析了所有因素后，认为糖皮质激素能降低近期病死率，无论是口服泼尼松龙40mg/d或静脉注射甲基泼尼松龙32mg/d都有效。治疗有效的试验中，先给以全剂量治疗28至30天，然后在2～4周内逐渐减量。少数糖皮质激素治疗的患者可发生严重感染，但与安慰剂对照组相比，并不更常见。

秋水仙碱

秋水仙碱(Colchicine)能抑制白细胞游走，可减轻实验性动物的毒性肝损伤。有人认为在酒精性肝病的治疗中，本药价值不大。如在一随机对照研究中，72例血清胆红素高于85mmol/L 的患者服用本药1mg/d，共30天，结果显示生存率或肝生化试验的改善与对照组均无差异。也有报道秋水仙碱有抗肝纤维化作用。但上述报道中有几点值得怀疑。首先，纳入研究的患者约3/4为Child-Turcotte A级，即使不用药物治疗，预期5年生存率也大于34%，而对照组生存率低是由于除肝病外，还有其他病变，28例中4例死于非肝病，5例死亡原因不明。其次，该项报道中有19%的失访率。

因此，仅凭上述报道尚难说明秋水仙碱的应用价值。但 墨西哥的一项研究显示令人鼓舞的结果。一组肝硬化患者(约50%由酒精引起)接受秋水仙碱治疗(1mg/d，每周5天)组，虽然48个月内生存率(75%)与安慰剂组(59%)无显著差异，但治疗组患者中有3例肝内纤维化减轻，一般情况改善;而安慰剂组无一例有此疗效;在14年随访期内，秋水仙碱组和安慰剂组5年生存率分别为75%和34%(P<0.001)，治疗组有18%患者的组织学有改善，而对照组则无。有效者服药至少30个月，说明该药应长期应用。

4胰岛素与胰高血糖素

有报道每日静脉滴注胰岛素及胰高血糖素12小时，治疗3周，可改善酒精性肝病患者的肝功能的报道，但此法是否能延长患者的存活期，结论不一。有人认为如先给予上皮生长因子，再给胰岛素及胰高血糖素，效果可望更好。也有报道认为胰岛素-胰高血糖素疗法对酒精性肝病无效。总的看来，本疗法可试用于酒精性肝病，但在治疗过程中应检测血糖，防止发生致命性低血糖。

丙基硫氧嘧啶

长期摄取酒精的动物和人呈高代谢状态。正常情况下处于相对缺氧状态的肝腺泡3区(中央静脉周围区)往往对酒精中毒性损害更敏感，因此酒精性肝病的肝损害以肝腺泡3区更严重，酷似肝缺血性损害。实验研究显示，甲状腺切除和丙基硫氧嘧啶(PTU)治疗可部分地防止摄取酒精的动物发生缺氧性肝损害。上述事实促使临床上应用PTU治疗活动性酒精性肝病。

抗氧化剂

实验显示还原型谷胱甘肽、牛磺酸、胡萝卜素、维生素E、 月见草及硒有机化合物等能减少氧应激性损害及脂质过氧化诱致的肝纤维化，解除外源性有毒物质的毒性。但对酒精性肝病的效果尚未明。

多不饱和卵磷脂/磷脂酰胆碱

酒精性肝病中肝细胞线粒体磷脂有变化。提供足够的磷脂可减轻酒精所致的线粒体功能障碍。含多不饱和卵磷脂的大豆提取物有潜在的膜稳定作用。一项持续10年的研究表明， 虽然多不饱和卵磷脂未能阻止肝细胞中乙醇所致的线粒体异常，但能明显减轻肝纤维化 (治疗组和对照组相比为75%比0%)。 多不饱和卵磷脂可能通过增加肝胶原降解而起抗肝纤维化作用。体外实验证明， 多不饱和卵磷脂可抑制肝星状细胞转变为成纤维母细胞，从而抑制细胞外基质的分泌，提高胶原酶的活力，促使已形成的胶原分解。

4抗内毒素剂

酒精性肝病的一个重要特征是高内毒素血症。酗酒患者的肠道革兰阴性菌增加，这是内毒素的主要来源。菌类使肠道内的pH值升高，增加肠黏膜的通透性，使得内毒素从肠道易于进入门脉循环。枯否细胞在酒精性肝病中起着重要的作用。内毒素可激活枯否细胞，使其释放一系列细胞因子，造成肝脏的损害。同时，激活的枯否细胞使肝细胞对氧的吸收增加，肝细胞表面的氧张力下降，使肝组织缺氧，加重肝脏的损害。业已证明，给酒精性肝病患者口服肠道难吸收性抗生素如多粘菌素B和新霉素，可抑制肠道菌群，减轻内毒素血症，使枯否细胞激活减少，进而改善肝功能，使肝病理学评分下降。

S-腺苷甲硫氨酸

活化的蛋氨酸有许多功能，在理论上对酒精性肝病患者有利。该药通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化，能影响线粒体和细胞膜的流动性和微黏性;通过转硫基化增加肝内谷胱甘肽、硫酸根及牛磺酸水平。在脂质饮食中，添加外源性的S-腺苷甲硫氨酸可部分纠正和减轻酒精性肝病的肝损伤，主要是改善线粒体的损害，而对肝脂肪变和肝纤维化无影响。

营养支持和营养治疗

酒精性肝炎患者可有继发性蛋白质热能不足性营养不良，并与疾病的严重度和病死率有相关性。有人给酒精性肝病患者每天100g蛋白质口服，总热能3 000 kcal，辅或不辅以氨基酸，治疗17例患者，无一例死亡，肝功能也有改善;而18例对照组中死亡4例。继患者的营养状态改善后，免疫功能也随之改善。动物实验表明，酒精性肝病中的肝损伤与饮食中脂质含量有一定的关系，饮食中脂质含量高者更易形成脂肪肝和肝纤维化。同时给以富含饱和脂肪酸的饮食，可减轻或阻止脂肪肝和肝纤维化的发生，而同时给以富含不饱和脂肪酸的饮食则可诱发和加剧脂肪肝与肝纤维化;如对酒精性肝病患者给以富含饱和脂肪酸饮食，可使脂肪肝和肝纤维化减轻或消失，而用富含不饱和脂肪酸饮食则未见好转。因此饮食中脂肪酸成分可影响酒精性肝病的病变;调整饮食成分或可减轻酒精性肝病的病变。

降脂药

对降脂药在酒精性肝病治疗中的价值尚有异议。需要指出的是，许多降血脂药可驱使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而促使脂质贮积并损害肝功能。烟酸类、弹性酶及苯氧乙酸类的安妥明、苯扎贝特等降脂药具有潜在的肝毒性，并有降低糖耐量及升高血尿酸等不良反应，对肝内脂肪沉积无改善作用甚或使其加重。最近研究发现，HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他丁可抑制肝星状细胞的增殖，且可显著改善持续饮酒的脂肪肝患者的肝功能及血脂代谢紊乱。

抑制肝纤维化的中药

在我国应用活血化瘀中药治疗慢性肝病已有悠久历史，如桃仁、丹参、当归、汉防已甲素、何首乌、山楂、姜黄、枸杞子、川芎、泽泻、黄岑、黄精及大黄等，经实验研究和临床应用证实，有改善肝脏微循环，防止肝细胞变性坏死，减少胶原纤维产生或增强胶原酶活性等作用，看来可用于酒精性肝炎肝纤维化的治疗。

肝移植

重度酒精性肝病患者，尤其是终末期肝硬化，若符合严格的筛选标准，可考虑肝移植。与非酒精性肝病患者肝移植相比，酒精性肝病患者手术后有较高的生存率，复发亦较少，平均仅约10%。