嗜铬细胞瘤的检查
嗜铬细胞瘤的检查
1.血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定
(1)尿中儿茶酚胺、香草基杏仁酸、3-甲氧基肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)及其总和(TMN)均可升高。
(2)血浆儿茶酚胺和DHPG测定：血浆儿茶酚胺值在本病持续或阵发性发作时明显高于正常。仅反映取血样即时的血儿茶酚胺水平，故其诊断价值不比发作期24小时尿中儿茶酚胺水平测定更有意义。
2.肾上腺CT扫描
为首选。做CT检查时，由于体位改变或注射静脉造影剂可诱发高血压发作，应先用α-肾上腺素能受体阻断剂控制高血压，并在扫描过程中随时准备酚妥拉明以备急需。
3.磁共振显像(MRI)
可显示肿瘤与周围组织的解剖关系及结构特征。
4.B超
灵敏度不如CT和MRI，不易发现较小的肿瘤。可用作初步筛查、定位的手段。
5.131Ⅰ-间碘苄胺(MIBG)闪烁扫描、生长抑素受体和PET显像
具有定性和定位意义。
肾上腺腺瘤的症状
嗜铬细胞瘤是常见的肾上腺髓质肿瘤。肾上腺髓质位于肾上腺中间的部位,由于在用含有铬的液体中处理髓质细胞时,发现这些髓质细胞中的颗粒可以着色,所以就称之为嗜铬细胞。嗜铬细胞瘤有百分之九十的都是良性肿瘤,嗜铬细胞瘤,有的很小而有的却比哈密瓜还要大.
单从大小和形状是不能判断其实良性的还是恶性的肿瘤,一般良性的嗜铬细胞瘤颜色为深黄或棕色,若颜色深暗就可能是恶性的肿瘤。虽然嗜铬细胞瘤多为良性,而且通常患者没有什么察觉,但一旦遇到某种刺激,瘤体就会释放出大量的儿茶酚胺,患者就会突然血压升高。
心律紊乱,如果此时遇见爆发性的打击,对患者将是致命的。肾上腺皮质癌是典型的肾上腺恶性肿瘤,而且一般都是功能性的,虽然比较少见,但危害极为严重,常会转移到肺、肝等器官,所以对于像肾上腺皮质癌这样的功能性的恶性肿瘤一定要早发现,并立刻通过手术切除。
肾上腺髓质瘤这种疾病是怎么来的呢
一、引起肾上腺髓质功能亢进的主要原因有嗜铬细胞瘤、恶性嗜铬细胞瘤和肾上腺髓质增生。
二、嗜铬细胞呈圆形或椭圆形，有完整包膜，周围血管丰富怒张。肿瘤一般较大，直径在2～6cm。约90%发生在肾上腺髓质，其余10%可发生在肾上腺以外的部位。发生在肾上腺以外的肿瘤，多见于腹膜后主动脉旁，包括嗜铬体(Zuckerkandl体)。也可在肾脏、肾门、肝门、胰头附近，脾、腹腔动脉附近，髂血管旁，卵巢、膀胱区。腹腔以外的嗜铬细胞瘤极少见，如后纵隔脊柱旁，偶见于颈部、颅内及睾丸内。肾上腺嗜铬细胞瘤90%是单发，双侧或多发占10%。肿瘤一般属良性(占90%左右)，切面呈桔黄色，常见出血、坏死及囊样变，血管丰富。间质很少，肿瘤细胞较大，为不规则多角形。胞浆中颗粒较多，与正常肾上腺髓质细胞相似，但较大。铬酸盐可使颗粒着色，故称嗜铬细胞瘤。约10%的嗜铬细胞瘤为恶性，但单从组织形态学上有时难以鉴别，其主要表现在其有恶性行为，即肿瘤包膜浸润，淋巴、肝、骨和肺等脏器的转移。
什么原因引起肝母细胞瘤
病因： 嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%～90%且多为一侧性;肾上腺外的瘤主要位于腹膜外、腹主动脉旁(占10%～15%)，少数位于肾门、肝门、膀胱直肠后等特殊部位。多良性，恶性者占10%。与大部分肿瘤一样散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关。有报道在多发性内分泌腺瘤病(men-2amen-2b)中的嗜铬细胞瘤有1号染色体短臂的缺失也有人发现以上两者均有10号染色体rei原癌基因的种系(germ-line)突变，men2a表现为ret10号外显子的突变此突变可以编码细胞外蛋白质配体结合区域的半胱氨酸残基，从而影响细胞表面的酪氨酸激酶受体，而men-2b则有10号染色体retb原癌基因突变，该突变影响细胞内蛋白质结合区域的酪氨酸激酶催化部位酪氨酸激酶与细胞生长和变异的调节有关从而导致易感人群发病。
von hippel-lindau综合征中的嗜铬细胞瘤基因损害存在于3p25～26的vhl基因(又称肿瘤抑制基因)，突变多种多样，3个外显子(123号外显子)均可发生突变，可表现为无义突变错义突变移码突变或缺失突变等嗜铬细胞瘤与其错义突变有关;当基因发生突变时细胞生长失去控制而形成肿瘤vhl基因生殖细胞系突变决定vhl家族的肿瘤易感素质及发病情况而vhl基因的体细胞系突变则与所发生的肿瘤的恶性倾向有关。在多发性神经纤维瘤(ⅰ型和ⅱ型)中，嗜铬细胞瘤只与ⅰ型有关其基本的基因损害为17号染色体的rfl基因的失活性突变此基因也是一个肿瘤抑制基因其失去表达后可导致嗜铬细胞瘤及其他肿瘤的发生
嗜铬细胞瘤检查项目
1.24小时尿内儿茶酚胺含量：一般升高2倍以上即有意义。
2.药物抑制试验：阳性者有诊断意义，适用于血压持续高于170/110mmHg的患者。
3.药物兴奋试验：适用于阵发性高血压的非发作期。此试验患者承受一定痛苦，并非十分安全。
4.B超检查：为定位诊断方法，操作简便，准确率高，应作为首选定位诊断方法。
5.CT检查：对肿瘤定位更可提供准确信息，诊断准确率高，也为常用方法。
6.其它定位方法：如静脉插管分段采血测定儿茶酚胺、131Ⅰ-MIBG肾上腺髓质显像等亦对定位有帮助，后者对肾上腺髓质外嗜铬细胞瘤有特异性定位诊断价值。
嗜铬细胞瘤的检查
1、肾上腺CT扫描。为首选，做CT检查时，由于体位改变或注射静脉造影剂可诱发高血压发作，应先用-肾上腺素能受体阻断剂控制高血压，并在扫描过程中随时准备酚妥拉明以备急需。
2、磁共振显像(MRI)。可显示肿瘤与周围组织的解剖关系及结构特征，有较高的诊断价值。
3、B超。方便、易行、价低，但灵敏度不如CT和MRI，不易发现较小的肿瘤。可用作初步筛查、定位的手段。
4、131Ⅰ-间碘苄胺(MIBG)闪烁扫描。对肾上腺外、多发或恶性转移性嗜铬细胞瘤病灶的定位有较高诊断价值，同时具有定性和定位意义，但对低功能肿瘤的显像较差，而且受多种药物如利舍平、可卡因、三环类抗抑郁药等影响，而致假阴性，故应在检查前1周停用，并在检查前服用复方碘液保护甲状腺。
5、肾上腺静脉插管采血测血浆CA。当临床表现和生化检查均支持本病、但上述无创伤性显像检查又未能定位肿瘤时，可考虑采用。操作过程中有可能诱发高血压危象，应准备酚妥拉明以备急用。
6、血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定
(1)尿中CA、香草基杏仁酸、3-甲氧基肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)及其总和(TMN)均可升高，常在正常高限的两倍以上。同时测定去甲肾上腺素及其代谢物二羟苯丙醇(DHPG)，可提高其诊断的特异性。
(2)血浆CA和DHPG测定：血浆CA值在本病持续或阵发性发作时明显高于正常。仅反映取血样即时的血CA水平，故其诊断价值不比发作期24h尿中CA水平测定更有意义。
嗜铬细胞瘤的病理改变
嗜铬细胞瘤90%以上为良性肿瘤。肿瘤切而呈棕黄色，血管丰富，间质很少，常有出血。肿瘤细胞较大，为不规则多角形，胞浆中颗粒较多;细胞可被铬盐染色，因此称为嗜铬为细胞瘤。据统计，80%～90%嗜铬细胞瘤发生于肾上腺髓质嗜铬质细胞，其中90%左右为单侧单个病变。多发肿瘤，包括发生于双侧肾上腺者，约占10%。起源肾上腺以外的嗜铬细胞瘤约占10%;中国此项统计结果稍高一些。恶性嗜铬细胞瘤约占5%～10%，可造成淋巴结、肝、骨、肺等转移。少数嗜铬细胞瘤可同时有多发性皮下神经纤维瘤，其中大约25%与Hippel-Lindau综合征联锁。嗜铬细胞瘤也是Ⅱ型多发性内分泌肿瘤(MENⅡ)的主要病变。MENⅡ发病呈家族性，属常染色体显性遗传，约占嗜铬细胞瘤发病的5%～10%;对于双侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者，尤其应当警惕MENⅡ的存在。嗜铬细胞瘤能自主分泌儿茶酚胺，包括肾上腺素、去甲肾上腺素以及多巴胺。肾上腺素和去甲肾上腺素能作用于肾上腺素能受体，如α和β受体，影响相应的组织器官，引起一系列临床表现。嗜铬细胞瘤患者的所有病理生理基础，均与肿瘤的这一分泌功能有直接的关系
嗜铬细胞瘤是如何引起的
(一)发病原因
嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%～90%，且多为一侧性;肾上腺外的瘤主要位于腹膜外、腹主动脉旁(占10%～15%)，少数位于肾门、肝门、膀胱、直肠后等特殊部位。多良性，恶性者占10%。与大部分肿瘤一样，散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚。家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关。有报道在多发性内分泌腺瘤病(MEN-2A，MEN-2B)中的嗜铬细胞瘤有1号染色体短臂的缺失，也有人发现以上两者均有10号染色体REI原癌基因的种系(germ-line)突变，MEN2A表现为RET10号外显子的突变，此突变可以编码细胞外蛋白质配体结合区域的半胱氨酸残基，从而影响细胞表面的酪氨酸激酶受体，而MEN-2B则有10号染色体RETB原癌基因突变，该突变影响细胞内蛋白质结合区域的酪氨酸激酶催化部位。酪氨酸激酶与细胞生长和变异的调节有关。从而导致易感人群发病。von Hippel-Lindau综合征中的嗜铬细胞瘤，基因损害存在于3p25～26的VHL基因(又称肿瘤抑制基因)，突变多种多样，3个外显子(1，2，3号外显子)均可发生突变，可表现为无义突变、错义突变、移码突变或缺失突变等，嗜铬细胞瘤与其错义突变有关;当基因发生突变时，细胞生长失去控制而形成肿瘤。VHL基因生殖细胞系突变决定VHL家族的肿瘤易感素质及发病情况，而VHL基因的体细胞系突变则与所发生的肿瘤的恶性倾向有关。在多发性神经纤维瘤(Ⅰ型和Ⅱ型)中，嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其基本的基因损害为17号染色体的RFl基因的失活性突变。此基因也是一个肿瘤抑制基因，其失去表达后，可导致嗜铬细胞瘤及其他肿瘤的发生。
(二)发病机制
1.病理学 嗜铬细胞瘤来源于交感神经系统的嗜铬组织，分为散发型和家族型两大类。散发型嗜铬细胞瘤常为单个，80%～85%的肿瘤位于肾上腺内，右侧略多于左侧，少部分肿瘤位于肾上腺以外的嗜铬组织。家族型嗜铬细胞瘤常为多发性，也多位于肾上腺内，可累及双侧肾上腺，肾上腺外少见。在儿童患者中，肾上腺外和双侧肾上腺的嗜铬细胞瘤的发病率较高。肾上腺内的嗜铬细胞瘤直径常小于10cm。多为3～5cm，平均重量10g左右，大的肿瘤偶尔可超过1000g。肿瘤多为圆形或椭圆形，极少数为哑铃型;瘤体切面为灰色或棕褐色，或杂色相间，常有出血、坏死，囊性变或钙化，光镜下可见肿瘤由较大的，多角形的嗜铬细胞组成，在电子显微镜下可见细胞核周围有密集的富含肾上腺素和去甲肾上腺素的嗜铬颗粒。恶性嗜铬细胞瘤的直径较良性肿瘤大，在形态学上二者无明显差异，恶性者可有包膜的浸润，血管内可有瘤栓形成，但单凭显微镜所见很难鉴别，主要是观察其有无局部浸润和远处转移。转移的主要部位常为肝脏，骨骼，淋巴结和肺部。家族性嗜铬细胞瘤常为双侧多小结，多中心性病变，其恶性的发生率和复发率较散发型嗜铬细胞瘤高。
肾上腺外嗜铬细胞瘤(或称副神经节瘤)占散发型嗜铬细胞瘤的15%～20%，肾上腺外的肿瘤直径常小于5cm，重量在20～40g之间。肿瘤可在交感神经节内或节外，与肾上腺外嗜铬组织的解剖分布一致;大部分在腹部，可位于腹膜后腹主动脉前、左右腰椎旁间隙、肠系膜下动脉开口处、主动脉旁的嗜铬体(Zuckerkandl器)，还可见于颈动脉体、颈静脉窦、肾上极、肾门、肝门、肝及下腔静脉之间、腹腔神经丛、近胰头处、髂窝或近髂窝血管处、卵巢内、膀胱内、直肠后等处;胸部的肿瘤常位于纵隔后交感神经干上，也可位于心包或心脏;马尾及其他部位的肿瘤罕见。约20%肾上腺外嗜铬细胞瘤是多发的。肾上腺外嗜铬细胞瘤恶性的发生率较大，表现为肿瘤切除后的复发和远处转移。肾上腺外嗜铬细胞瘤有多发、多病灶特点，要注意仔细查找，以防遗漏。
和其他内分泌腺肿瘤一样，肾上腺髓质肿瘤的病理诊断不能单靠形态表现，除激素测定和临床表现外，必须重视肿瘤细胞的生物学行为(激素合成、分泌和浸润能力)的评价。
在激素合成和分泌能力方面，用免疫组化方法可从瘤细胞中鉴定出如下激素：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、乙酰胆碱、脑啡肽、CGRP、CRH、VIP、PACAP、ANP、AM、SS、神经肽Y、P物质、甘丙素等。一般肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤的多激素分泌特点较肾上腺外者明显。
在遗传方面，散发性嗜铬细胞瘤的遗传标志不明，而家族性者(如MEN 2A型)多有明显的基因缺陷。最近的研究显示，嗜铬细胞瘤与副神经节瘤具有共同的染色体缺陷，用基因组比较杂交法发现两者的拷贝数变化很相似，两种肿瘤都存在1 cen-p3l(82%)及11q22-25(41%)等的丢失及其他改变。在组织病理形态学方面，单纯的细胞形态提供的诊断依据，特别是鉴别良恶性的依据是有限的，必须用免疫组织化学来协助鉴别。肿瘤细胞呈铬粒素、Leu7、S-100蛋白阳性反应仅说明其为神经外胚胎层来源，不能鉴别其良恶性。有时在细胞的生长、浸润行为模棱两可、确诊有困难时，可借助流式细胞仪诊断。如仍困难，则需依赖于临床的长期追踪观察。
本病的一般组织病理学诊断原则和方法可参照全美病理医师学院癌症委员会公布的诊断草案进行。
肾上腺髓质增生主要指嗜铬细胞的数目增多，按肾上腺髓质/皮质厚度比值计，如>1∶10认为可能有髓质增生。肾上腺髓质增生可为单纯性或伴有MEN-Ⅱ.单纯性肾上腺髓质增生大部分表现为双侧肾上腺髓质增生，少数为单侧增生。有报道维生素D3通过其促进有丝分裂的作用而使肾上腺髓质嗜铬细胞数量增加。另外，21-羟化酶缺陷者除有肾上腺皮质增生外，同时有肾上腺髓质功能减退和髓质增生。肾上腺髓质增生的临床表现与嗜铬细胞瘤相似，有阵发性高血压和发作性高血压危象，血、尿儿茶酚胺及其代谢产物水平均可增高，但B超、CT及MRI不能发现肾上腺肿块，131Ⅰ-MIBG可以表现为双侧或一侧(增生侧)肾上腺髓质摄取MIBG的量增多，确诊依靠病理学检查，病理改变为多发性结节性增生或弥漫性增生。手术治疗后血压可恢复正常。
一些免疫组化指标可用来判断肿瘤细胞的生物学行为。例如，单克隆抗体MIBl阳性细胞率在良恶性嗜铬细胞瘤中的差别很大，肾上腺的良性肿瘤细胞的MIBl阳性率低(0.81%)、恶性时高(3.30%);在肾上腺外，这种差别更明显(0.44%vs5.1%)，故当MIB阳性细胞率>2%时，要高度疑为恶性嗜铬细胞瘤。
2.生化改变
(1)儿茶酚胺的合成、储存和释放：在嗜铬细胞瘤瘤细胞内的儿茶酚胺的合成和释放与正常肾上腺髓质中的嗜铬细胞不同，但嗜铬细胞瘤细胞中的嗜铬颗粒在形态和生理功能上与正常肾上腺髓质内的嗜铬颗粒完全一致。嗜铬颗粒内富含肾上腺素和去甲肾上腺素，但二者比例在不同的嗜铬颗粒内并不相同，由于肾上腺素(E)合成时必须有高浓度的糖皮质激素存在，故除肾上腺内及主动脉旁的嗜铬体内的肿瘤细胞产生较多的肾上腺素外，其他部位的肿瘤细胞一般仅能合成去甲肾上腺素(NE)，此一特点对肿瘤的定位诊断有一定的帮助。可能是由于酪氨酸羟化酶的反馈抑制受到损害，儿茶酚胺的合成调节有所改变，肿瘤细胞合成儿茶酚胺的水平或多或少地要较正常的嗜铬细胞高。而且嗜铬细胞瘤不像正常的。肾上腺髓质一样受神经支配，儿茶酚胺的释放与神经冲动不一致，肿瘤的血流变化、直接加压、化学和药物刺激、血管紧张素-2的增加等均可引起肿瘤细胞组织中的儿茶酚胺释放，但其机制并不十分清楚。
(2)儿茶酚胺的排泄：不同于正常肾上腺髓质中的嗜铬颗粒(约85%为肾上腺素)，大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒所含的NE较肾上腺素多，因此大部分病人尿中以去甲肾上腺素占优势。偶可全部是肾上腺素，从而临床上表现为β受体兴奋为主的症群如心动过速和高代谢状态，然而除非分别测定尿中的肾上腺素和去甲肾上腺素，大部分病人不可能从临床特征上来推断所排泄儿茶酚胺的种类。因其临床表现不典型，分泌、排泄肾上腺素的嗜铬细胞瘤诊断较为困难。肿瘤细胞仅合成和分泌肾上腺素(E)的机制未明。苯乙醇胺-N-甲基转移酶(PNMT)是催化NE转换为E的惟一限速酶，此类肿瘤细胞表达PNMT量大，与其他类型的嗜铬细胞瘤比较，PNMT仅在分泌E的肿瘤细胞中表达，并与17α-羟化酶及其受体蛋白一同表达。这提示，控制肾上腺素生成量的PNMT在肾上腺素分泌性嗜铬细胞瘤细胞呈过度表达，而过度表达的原因是皮质醇和Egr-1含量丰富。
家族型嗜铬细胞瘤患者肿瘤细胞内含有大量的儿茶酚胺，但血中和尿中的儿茶酚胺和儿茶酚胺代谢产物水平增加很少，特别是在多发性内分泌腺瘤综合征时，血浆中和尿中的肾上腺素增多仅仅是生化上的改变，一般不引起临床症状，其机制尚不清楚，此时诊断往往非常困难。
肾上腺外嗜铬细胞瘤除Zuckerkandl器的嗜铬细胞瘤外典型的仅分泌去甲。肾上腺素，但有报道胸腔内的嗜铬细胞瘤也可产生肾上腺素。在嗜铬细胞瘤早期，多巴胺和多巴胺代谢产物如高香草酸(HVA)的排泄常正常，如果尿液中多巴胺和HVA的排泄增加，多提示恶性的可能性较大。
(3)肿瘤大小与儿茶酚胺水平：肿瘤的大小与游离的儿茶酚胺转化为儿茶酚胺代谢产物的比例有关。小的嗜铬细胞瘤，肿瘤内的儿茶酚胺的浓度低，但其排出多，故尿中VMA与CA的比例低;反之大的嗜铬细胞瘤，肿瘤内儿茶酚胺浓度高，但排出少，尿中VMA与儿茶酚胺的比例高。因为小肿瘤排出率高，因此分泌未代谢的儿茶酚胺，具有生物学活性并可产生临床表现，这类肿瘤往往在很小时即可诊断。相反，对于能储存较多的儿茶酚胺的肿瘤，在肿瘤内儿茶酚胺即可转化为其代谢产物，分泌有生物活性的儿茶酚胺少，因此在出现临床症状之前，肿瘤就已经较大。了解CA的合成及代谢过程将帮助我们对CA的生化来源，物质组成及代谢产物有明确的认识。其CA的合成代谢途径(图1)。
CA在体内是通过刺激受体而发挥作用的，其相关的肾上腺素能受体分为α、β及DA受体(DAC)，各自又分为α1α2、β1β2及DAC1 DAC2受体。各种受体受刺激时的生理反应(表2)。
(4)肿瘤产生的其他物质：嗜铬细胞瘤除能合成肾上腺素和NE外，也能合成或分泌一些肽类物质，并且这些肽类在循环中的水平也可增高，其中包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、生长激素释放激素(GHRH)、降钙素基因相关肽(CGRP)、甲状旁腺素相关肽(PTHrP)、心钠素(ANP)、舒血管肠肽(VIP)、神经肽Y物质(NPY)、生长抑素、红细胞生成素及肾上腺髓质素(AM)、α-MSH等，这些肽类激素合成和分泌增多的机制不明，似乎不是由于神经刺激所致，可能与嗜铬颗粒分泌通道的反射性活动增加有关。这些肽类激素对临床表现有何影响也不十分清楚，但有些肽类可以引起特殊的内分泌综合征，如FTHrP分泌可引起继发性的高钙血症，红细胞生成素分泌增多导致继发性红细胞增多症。
3.家族型嗜铬细胞瘤及其相关疾病
(1)多发性内分泌腺瘤综合征：在多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(MEN-1，Wermer综合征)中，嗜铬细胞瘤不常见。多发性内分泌腺瘤Ⅱ型(MEN-2A，Sipple综合征)则包括嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺瘤;约40%～50%的MEN-2A个体可发生嗜铬细胞瘤，其来源于肾上腺髓质增生，常为多发性，双侧性的，肿瘤周围可有增生改变[弥漫性和(或)结节性增生]，肾上腺外嗜铬细胞瘤罕见;肿瘤分泌的激素主要是肾上腺素，故早期临床症状可不典型，仅有血液或尿生化的改变。多发性内分泌腺瘤Ⅲ型(MEN-2B)由神经节神经瘤表现型(类马凡体型，多发性黏膜神经瘤)、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤组成，嗜铬细胞瘤的发病率为40%～50%。
(2)von Hippel-Lindau综合征(VHL综合征)：von Hippel-Lindau综合征是一种常染色体显性遗传病，由视网膜血管瘤、中枢神经血管网状细胞瘤、肾癌、肾脏和胰腺囊肿及多发囊腺瘤组成。嗜铬细胞瘤的发生率占10%～20%，常为多发性的，在不同家族中嗜铬细胞瘤的发病率不同，在某些家族中可高达90%。且其发生往往较早。
本综合征的病因和发病机制已基本查清，染色体3p25区含有肿瘤抑制基因(tumol supprssor gene，TSG)，由于TSG的突变或缺失可导致血管性肿瘤(良性)、囊肿(肝、肾、胰腺等)和囊腺瘤的形成。约70%的病人可伴有肾透明细胞癌，嗜铬细胞瘤的外显率差别很大。但近年来有较多报道指出，本征易合并内淋巴囊肿瘤(endolymphtic sac tumors)是耳鸣和耳聋的重要病因之一。在临床上，遇到家族性视网膜、脑组织的血管细胞瘤或多发性胰腺囊肿时要想到VHL综合征可能，但单凭附睾或肾囊肿不能诊断为VHL。对无家族史者，必须在具备两个或两个以上的视网膜和(或)脑组织血管网状细胞瘤时，或在具备一个血管网状细胞瘤伴一个内脏肿瘤时，才可作出VHL的临床诊断。确诊有赖于TSG基因突变的分子生物学检查或证明有3p 25区的缺失存在。凡家族成员都必须作DNA或3P 25区缺失的筛查试验，阳性携带者必须接受严密的追踪观察。
TSG基因(又称VHL基因)含3个外显子，编码两种mRNA，约20%的病人用Southerm分析可查出有生殖系突变(累及所有细胞)，27%有无义突变或移码(frameshift)突变，VHL家族成员中阳性检出率约80%，家族中患嗜铬细胞瘤者(VHL2型)约占7%～20%，多数VHL 2型家族中的VHL，基因为无义突变，而VHL 1型家族(不患嗜铬细胞瘤)的VHL基因为完全缺乏或部分缺乏(因终止密码子提前出现所致)。VHL的临床不均一性来源于基因缺陷和外显率的不均一性，有时，还与肿瘤细胞存在嵌合染色体有关。
肾上腺髓质和交感神经系统共同起源于胚胎期的交感神经元细胞，经分化演变而成为交感神经节细胞及嗜铬细胞，这些细胞的异常分化而形成神经细胞瘤、神经节瘤及PHEO。其分化及演变过程(图2)。
(3)多发性神经纤维瘤和其他相关疾病：多发性神经纤维瘤有两种亚型(Ⅰ型和Ⅱ型)，嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其发病率在多发性神经纤维瘤的人群中高低不一，1%～50%。在Carney复合征中.常表现为有功能性的肾上腺外的副神经节瘤。另外在Sturge-Weber综合征中也常伴有嗜铬细胞瘤。
Yokoyma等用甲氧氯普胺(胃复安)试验作为可疑患者的激发试验，用于鉴别肾上腺肿块的性质。7例嗜铬细胞瘤病人中，3例阳性，3例阴性，1例假阴性，其敏感性和特异性与24h尿儿茶酚胺测定和MIBG相似，而特异性均为100%，阴性结果并非试验不敏感，而是疾病本身具有不均一的生物学特征所致。曾认为甲氧氯普胺(胃复安)可促进AVP(ADH)分泌，但Coiro等用20mg甲氧氯普胺(胃复安)1次静脉注射，未发现血浆AVP有任何变化。Hsu等发现，嗜铬细胞瘤(6/7)呈阳性反应，除血压升高外，同时观察试验前后的血浆和尿儿茶酚胺变化更有诊断意义，但试验前应停用干扰CA分泌的药物。
中医治疗小细胞癌
(1)同时性多发：表现为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，单侧肾上腺多发肿瘤，腹膜后多发肿瘤，但未见肾上腺和肾上腺外同时发生嗜铬细胞瘤。
(2)异时性多发：即嗜铬细胞瘤术后在首发肿瘤之外其他部位嗜铬组织再次发生肿瘤。同时性多发嗜铬细胞瘤与异时性多发嗜铬细胞瘤的病理改变基本一致，可能为相同致病因素所致。同侧腹膜后复发肿瘤是在原肿瘤以外嗜铬体中复发，肿瘤病理亦未见恶性改变。这种同时或异时性多发可能与嗜铬细胞瘤多中心发生的时间先后有关。有人认为复发性嗜铬细胞瘤几乎都发生在肾上腺外，本组资料显示，单发肿瘤术后复发嗜铬细胞瘤既可发生于肾上腺组织，又可发生于肾上腺外嗜铬体中。同时性多发与异时性多发嗜铬细胞瘤术后再次复发嗜铬细胞瘤的比率明显高于单发肾上腺嗜铬细胞瘤，复发部位在腹膜后嗜铬体中，且可以多次复发，这主要与肾上腺外腹膜后嗜铬体分布范围广泛，肿瘤生物学特性活跃有关。
多发嗜铬细胞瘤可根据其临床表现、24h尿ca、vma做出定性诊断，定位诊断主要根据 b超、ct检查。双侧肾上腺嗜铬细胞瘤由于范围局限常可明确肿瘤部位, 而肾上腺外腹膜后多发嗜铬细胞瘤由于发生范围广泛，肿瘤大小不一， b超、ct检查难以确定肿瘤的数目，近年来采用131i-mi bg作全身扫描，可早期发现多发的微小嗜铬细胞瘤，尤其是发现肾上腺外多发嗜铬细胞瘤的功能优于ct[1,2]。术中探查也是发现肾上腺外多发性嗜铬细胞瘤的重要手段。本组 3例术中切除腹膜后嗜铬细胞瘤1～3枚，血压下降不明显，后经进一步探查又切除肿瘤1～4枚，血压降至正常。因此，对肾上腺外嗜铬细胞瘤手术切除后血压下降不明显者需注意肿瘤多发的可能，应仔细探查腹膜后交感神经节。由于多发性嗜铬细胞瘤临床症状凶险，应做充分的术前准备，降压、扩充血容量，改善心脏功能是治疗成功的关键。双侧肾上腺肿瘤可采取经腹部切口，亦可采取经十一肋胸膜外切口同时行双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术。首先切除肿瘤体积小、安全容易的一侧，术中注意保存正常肾上腺组织，以防止术后肾上腺皮质功能低下，本组双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术后无一例出现肾上腺皮质功能低下。腹膜后多发嗜铬细胞瘤多采取经腹部切口，以利术中探查。
由于多发性嗜铬细胞瘤术后易于其他部位嗜铬组织再发肿瘤，尤其是腹膜后嗜铬体中有微腺瘤存在的可能，即使术中仔细探查也难以发现。因此，术后严密随访十分重要。
嗜铬细胞瘤的症状
嗜铬细胞瘤是一种起源于生殖器整形嗜铬细胞能过度分泌儿茶酚胺，引起显著高血压及其他症状的肿瘤。嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)起源于生殖器整形髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织，这种瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱。
大约20%的嗜铬细胞瘤患者，嗜铬细胞生长于生殖器整形之外。生长在生殖器整形内的嗜铬细胞瘤只有5%是恶性肿瘤，约30%的生殖器整形外嗜铬细胞瘤都是恶性的。其发病率近1/1000。嗜铬细胞瘤可见于男女任何年龄组，但最常见于30～60岁之间。
通常嗜铬细胞瘤很小，极少引起压迫或阻塞症状，常不能触及。但是，极小的肿瘤也能产生相当多的作用极强的儿茶酚胺，引起许多症状。儿茶酚胺包括生殖器整形素、去甲生殖器整形素、多巴胺或多巴，均可引起高血压。儿茶酚胺还诱发引起恐慌的某些危急症状。
一些嗜铬细胞瘤患者有一定的遗传倾向。多发性内分泌腺瘤易患多种内分泌肿瘤如甲状腺、甲状旁腺或生殖器整形。还有一部分病例伴发冯-林氏病，出现血管生长异常，形成良性肿瘤(血管瘤)，还可伴发冯雷克林豪森病，肿瘤长在神经上。
由于几乎半数患者除持续性高血压外，无其他症状，所以容易漏诊。年轻的高血压患者、阵发性发作或伴随其他嗜铬细胞瘤症状，可做某些实验室检查，例如检测尿中某些儿茶酚胺水平有一定价值。CT或MRI扫描有助于嗜铬细胞瘤定位。某些放射性化学物质可在嗜铬细胞瘤内集聚，注射后再进行扫描，确定放射性物质所在，有助于诊断。
症状，嗜铬细胞瘤最突出的症状是高血压，可能非常严重。约50%患者高血压为持续性，其余患者的高血压及其他症状为阵发性发作，有时按压或按摩肿瘤、药物(尤其是麻醉药及β-生殖器整形素能受体阻滞剂)、精神创伤及排尿(罕见)等，都可引起阵发性发作。其他症状尚有心动过速、出汗多、体位性低血压、呼吸急促、面颊潮红、皮肤湿冷、剧烈头痛、上腹部疼痛、恶心、呕吐、视觉障碍、感觉异常、便秘和一种濒临死亡的感觉。当以上症状突然剧烈发作时，患者出现恐惧感。
恶性的已发生转移的嗜铬细胞瘤可用环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪等化疗，减缓肿瘤生长速度。持续服用苯氧苄胺和心得安可消除肿瘤分泌过量儿茶酚胺引起的危险。
嗜铬细胞瘤的首选疗法是手术切除。儿茶酚胺水平高，手术有危险，因此，往往手术要等到药物已将血儿茶酚胺控制在安全水平后才进行。一般采用苯氧苄胺和心得安联合使用。常需甲基酪氨酸或其他药物控制血压。
嗜铬细胞瘤是如何引起的
(一)发病原因
嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%～90%，且多为一侧性;肾上腺外的瘤主要位于腹膜外，腹主动脉旁(占10%～15%)，少数位于肾门，肝门，膀胱，直肠后等特殊部位，多良性，恶性者占10%，与大部分肿瘤一样，散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚，家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关，有报道在多发性内分泌腺瘤病(MEN-2A，MEN-2B)中的嗜铬细胞瘤有1号染色体短臂的缺失，也有人发现以上两者均有10号染色体REI原癌基因的种系(germ-line)突变，MEN2A表现为RET10号外显子的突变，此突变可以编码细胞外蛋白质配体结合区域的半胱氨酸残基，从而影响细胞表面的酪氨酸激酶受体，而MEN-2B则有10号染色体RETB原癌基因突变，该突变影响细胞内蛋白质结合区域的酪氨酸激酶催化部位，酪氨酸激酶与细胞生长和变异的调节有关，从而导致易感人群发病，von Hippel-Lindau综合征中的嗜铬细胞瘤，基因损害存在于3p25～26的VHL基因(又称肿瘤抑制基因)，突变多种多样，3个外显子(1，2，3号外显子)均可发生突变，可表现为无义突变，错义突变，移码突变或缺失突变等，嗜铬细胞瘤与其错义突变有关;当基因发生突变时，细胞生长失去控制而形成肿瘤，VHL基因生殖细胞系突变决定VHL家族的肿瘤易感素质及发病情况，而VHL基因的体细胞系突变则与所发生的肿瘤的恶性倾向有关，在多发性神经纤维瘤(Ⅰ型和Ⅱ型)中，嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其基本的基因损害为17号染色体的RFl基因的失活性突变，此基因也是一个肿瘤抑制基因，其失去表达后，可导致嗜铬细胞瘤及其他肿瘤的发生。
(二)发病机制
1.病理学
嗜铬细胞瘤来源于交感神经系统的嗜铬组织，分为散发型和家族型两大类，散发型嗜铬细胞瘤常为单个，80%～85%的肿瘤位于肾上腺内，右侧略多于左侧，少部分肿瘤位于肾上腺以外的嗜铬组织，家族型嗜铬细胞瘤常为多发性，也多位于肾上腺内，可累及双侧肾上腺，肾上腺外少见，在儿童患者中，肾上腺外和双侧肾上腺的嗜铬细胞瘤的发病率较高，肾上腺内的嗜铬细胞瘤直径常小于10cm，多为3～5cm，平均重量10g左右，大的肿瘤偶尔可超过1000g，肿瘤多为圆形或椭圆形，极少数为哑铃型;瘤体切面为灰色或棕褐色，或杂色相间，常有出血，坏死，囊性变或钙化，光镜下可见肿瘤由较大的，多角形的嗜铬细胞组成，在电子显微镜下可见细胞核周围有密集的富含肾上腺素和去甲肾上腺素的嗜铬颗粒，恶性嗜铬细胞瘤的直径较良性肿瘤大，在形态学上二者无明显差异，恶性者可有包膜的浸润，血管内可有瘤栓形成，但单凭显微镜所见很难鉴别，主要是观察其有无局部浸润和远处转移，转移的主要部位常为肝脏，骨骼，淋巴结和肺部，家族性嗜铬细胞瘤常为双侧多小结，多中心性病变，其恶性的发生率和复发率较散发型嗜铬细胞瘤高。
肾上腺外嗜铬细胞瘤(或称副神经节瘤)占散发型嗜铬细胞瘤的15%～20%，肾上腺外的肿瘤直径常小于5cm，重量在20～40g之间，肿瘤可在交感神经节内或节外，与肾上腺外嗜铬组织的解剖分布一致;大部分在腹部，可位于腹膜后腹主动脉前，左右腰椎旁间隙，肠系膜下动脉开口处，主动脉旁的嗜铬体(Zuckerkandl器)，还可见于颈动脉体，颈静脉窦，肾上极，肾门，肝门，肝及下腔静脉之间，腹腔神经丛，近胰头处，髂窝或近髂窝血管处，卵巢内，膀胱内，直肠后等处;胸部的肿瘤常位于纵隔后交感神经干上，也可位于心包或心脏;马尾及其他部位的肿瘤罕见，约20%肾上腺外嗜铬细胞瘤是多发的，肾上腺外嗜铬细胞瘤恶性的发生率较大，表现为肿瘤切除后的复发和远处转移，肾上腺外嗜铬细胞瘤有多发，多病灶特点，要注意仔细查找，以防遗漏。
和其他内分泌腺肿瘤一样，肾上腺髓质肿瘤的病理诊断不能单靠形态表现，除激素测定和临床表现外，必须重视肿瘤细胞的生物学行为(激素合成，分泌和浸润能力)的评价。
在激素合成和分泌能力方面，用免疫组化方法可从瘤细胞中鉴定出如下激素：肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，血清素，乙酰胆碱，脑啡肽，CGRP，CRH，VIP，PACAP，ANP，AM，SS，神经肽Y，P物质，甘丙素等，一般肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤的多激素分泌特点较肾上腺外者明显。
在遗传方面，散发性嗜铬细胞瘤的遗传标志不明，而家族性者(如MEN 2A型)多有明显的基因缺陷，最近的研究显示，嗜铬细胞瘤与副神经节瘤具有共同的染色体缺陷，用基因组比较杂交法发现两者的拷贝数变化很相似，两种肿瘤都存在1 cen-p3l(82%)及11q22-25(41%)等的丢失及其他改变，在组织病理形态学方面，单纯的细胞形态提供的诊断依据，特别是鉴别良恶性的依据是有限的，必须用免疫组织化学来协助鉴别，肿瘤细胞呈铬粒素，Leu7，S-100蛋白阳性反应仅说明其为神经外胚胎层来源，不能鉴别其良恶性，有时在细胞的生长，浸润行为模棱两可，确诊有困难时，可借助流式细胞仪诊断，如仍困难，则需依赖于临床的长期追踪观察。
本病的一般组织病理学诊断原则和方法可参照全美病理医师学院癌症委员会公布的诊断草案进行。
肾上腺髓质增生主要指嗜铬细胞的数目增多，按肾上腺髓质/皮质厚度比值计，如>1∶10认为可能有髓质增生，肾上腺髓质增生可为单纯性或伴有MEN-Ⅱ.单纯性肾上腺髓质增生大部分表现为双侧肾上腺髓质增生，少数为单侧增生，有报道维生素D3通过其促进有丝分裂的作用而使肾上腺髓质嗜铬细胞数量增加，另外，21-羟化酶缺陷者除有肾上腺皮质增生外，同时有肾上腺髓质功能减退和髓质增生，肾上腺髓质增生的临床表现与嗜铬细胞瘤相似，有阵发性高血压和发作性高血压危象，血，尿儿茶酚胺及其代谢产物水平均可增高，但B超，CT及MRI不能发现肾上腺肿块，131Ⅰ-MIBG可以表现为双侧或一侧(增生侧)肾上腺髓质摄取MIBG的量增多，确诊依靠病理学检查，病理改变为多发性结节性增生或弥漫性增生，手术治疗后血压可恢复正常。
一些免疫组化指标可用来判断肿瘤细胞的生物学行为，例如，单克隆抗体MIBl阳性细胞率在良恶性嗜铬细胞瘤中的差别很大，肾上腺的良性肿瘤细胞的MIBl阳性率低(0.81%)，恶性时高(3.30%);在肾上腺外，这种差别更明显(0.44%vs5.1%)，故当MIB阳性细胞率>2%时，要高度疑为恶性嗜铬细胞瘤。
2.生化改变
(1)儿茶酚胺的合成，储存和释放：在嗜铬细胞瘤瘤细胞内的儿茶酚胺的合成和释放与正常肾上腺髓质中的嗜铬细胞不同，但嗜铬细胞瘤细胞中的嗜铬颗粒在形态和生理功能上与正常肾上腺髓质内的嗜铬颗粒完全一致，嗜铬颗粒内富含肾上腺素和去甲肾上腺素，但二者比例在不同的嗜铬颗粒内并不相同，由于肾上腺素(E)合成时必须有高浓度的糖皮质激素存在，故除肾上腺内及主动脉旁的嗜铬体内的肿瘤细胞产生较多的肾上腺素外，其他部位的肿瘤细胞一般仅能合成去甲肾上腺素(NE)，此一特点对肿瘤的定位诊断有一定的帮助，可能是由于酪氨酸羟化酶的反馈抑制受到损害，儿茶酚胺的合成调节有所改变，肿瘤细胞合成儿茶酚胺的水平或多或少地要较正常的嗜铬细胞高，而且嗜铬细胞瘤不像正常的，肾上腺髓质一样受神经支配，儿茶酚胺的释放与神经冲动不一致，肿瘤的血流变化，直接加压，化学和药物刺激，血管紧张素-2的增加等均可引起肿瘤细胞组织中的儿茶酚胺释放，但其机制并不十分清楚。
(2)儿茶酚胺的排泄：不同于正常肾上腺髓质中的嗜铬颗粒(约85%为肾上腺素)，大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒所含的NE较肾上腺素多，因此大部分病人尿中以去甲肾上腺素占优势，偶可全部是肾上腺素，从而临床上表现为β受体兴奋为主的症群如心动过速和高代谢状态，然而除非分别测定尿中的肾上腺素和去甲肾上腺素，大部分病人不可能从临床特征上来推断所排泄儿茶酚胺的种类，因其临床表现不典型，分泌，排泄肾上腺素的嗜铬细胞瘤诊断较为困难，肿瘤细胞仅合成和分泌肾上腺素(E)的机制未明，苯乙醇胺-N-甲基转移酶(PNMT)是催化NE转换为E的惟一限速酶，此类肿瘤细胞表达PNMT量大，与其他类型的嗜铬细胞瘤比较，PNMT仅在分泌E的肿瘤细胞中表达，并与17α-羟化酶及其受体蛋白一同表达，这提示，控制肾上腺素生成量的PNMT在肾上腺素分泌性嗜铬细胞瘤细胞呈过度表达，而过度表达的原因是皮质醇和Egr-1含量丰富。
家族型嗜铬细胞瘤患者肿瘤细胞内含有大量的儿茶酚胺，但血中和尿中的儿茶酚胺和儿茶酚胺代谢产物水平增加很少，特别是在多发性内分泌腺瘤综合征时，血浆中和尿中的肾上腺素增多仅仅是生化上的改变，一般不引起临床症状，其机制尚不清楚，此时诊断往往非常困难。
肾上腺外嗜铬细胞瘤除Zuckerkandl器的嗜铬细胞瘤外典型的仅分泌去甲，肾上腺素，但有报道胸腔内的嗜铬细胞瘤也可产生肾上腺素，在嗜铬细胞瘤早期，多巴胺和多巴胺代谢产物如高香草酸(HVA)的排泄常正常，如果尿液中多巴胺和HVA的排泄增加，多提示恶性的可能性较大。
(3)肿瘤大小与儿茶酚胺水平：肿瘤的大小与游离的儿茶酚胺转化为儿茶酚胺代谢产物的比例有关，小的嗜铬细胞瘤，肿瘤内的儿茶酚胺的浓度低，但其排出多，故尿中VMA与CA的比例低;反之大的嗜铬细胞瘤，肿瘤内儿茶酚胺浓度高，但排出少，尿中VMA与儿茶酚胺的比例高，因为小肿瘤排出率高，因此分泌未代谢的儿茶酚胺，具有生物学活性并可产生临床表现，这类肿瘤往往在很小时即可诊断，相反，对于能储存较多的儿茶酚胺的肿瘤，在肿瘤内儿茶酚胺即可转化为其代谢产物，分泌有生物活性的儿茶酚胺少，因此在出现临床症状之前，肿瘤就已经较大，了解CA的合成及代谢过程将帮助我们对CA的生化来源，物质组成及代谢产物有明确的认识，其CA的合成代谢途径。
CA在体内是通过刺激受体而发挥作用的，其相关的肾上腺素能受体分为α，β及DA受体(DAC)，各自又分为α1α2，β1β2及DAC1 DAC2受体，各种受体受刺激时的生理反应。
(4)肿瘤产生的其他物质：嗜铬细胞瘤除能合成肾上腺素和NE外，也能合成或分泌一些肽类物质，并且这些肽类在循环中的水平也可增高，其中包括促肾上腺皮质激素(ACTH)，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，生长激素释放激素(GHRH)，降钙素基因相关肽(CGRP)，甲状旁腺素相关肽(PTHrP)，心钠素(ANP)，舒血管肠肽(VIP)，神经肽Y物质(NPY)，生长抑素，红细胞生成素及肾上腺髓质素(AM)，α-MSH等，这些肽类激素合成和分泌增多的机制不明，似乎不是由于神经刺激所致，可能与嗜铬颗粒分泌通道的反射性活动增加有关，这些肽类激素对临床表现有何影响也不十分清楚，但有些肽类可以引起特殊的内分泌综合征，如FTHrP分泌可引起继发性的高钙血症，红细胞生成素分泌增多导致继发性红细胞增多症。
3.家族型嗜铬细胞瘤及其相关疾病
(1)多发性内分泌腺瘤综合征：在多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(MEN-1，Wermer综合征)中，嗜铬细胞瘤不常见，多发性内分泌腺瘤Ⅱ型(MEN-2A，Sipple综合征)则包括嗜铬细胞瘤，甲状腺髓样癌和甲状旁腺瘤;约40%～50%的MEN-2A个体可发生嗜铬细胞瘤，其来源于肾上腺髓质增生，常为多发性，双侧性的，肿瘤周围可有增生改变[弥漫性和(或)结节性增生]，肾上腺外嗜铬细胞瘤罕见;肿瘤分泌的激素主要是肾上腺素，故早期临床症状可不典型，仅有血液或尿生化的改变，多发性内分泌腺瘤Ⅲ型(MEN-2B)由神经节神经瘤表现型(类马凡体型，多发性黏膜神经瘤)，甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤组成，嗜铬细胞瘤的发病率为40%～50%。
(2)von Hippel-Lindau综合征(VHL综合征)：von Hippel-Lindau综合征是一种常染色体显性遗传病，由视网膜血管瘤，中枢神经血管网状细胞瘤，肾癌，肾脏和胰腺囊肿及多发囊腺瘤组成，嗜铬细胞瘤的发生率占10%～20%，常为多发性的，在不同家族中嗜铬细胞瘤的发病率不同，在某些家族中可高达90%，且其发生往往较早。
本综合征的病因和发病机制已基本查清，染色体3p25区含有肿瘤抑制基因(tumol supprssor gene，TSG)，由于TSG的突变或缺失可导致血管性肿瘤(良性)，囊肿(肝，肾，胰腺等)和囊腺瘤的形成，约70%的病人可伴有肾透明细胞癌，嗜铬细胞瘤的外显率差别很大，但近年来有较多报道指出，本征易合并内淋巴囊肿瘤(endolymphtic sac tumors)是耳鸣和耳聋的重要病因之一，在临床上，遇到家族性视网膜，脑组织的血管细胞瘤或多发性胰腺囊肿时要想到VHL综合征可能，但单凭附睾或肾囊肿不能诊断为VHL，对无家族史者，必须在具备两个或两个以上的视网膜和(或)脑组织血管网状细胞瘤时，或在具备一个血管网状细胞瘤伴一个内脏肿瘤时，才可作出VHL的临床诊断，确诊有赖于TSG基因突变的分子生物学检查或证明有3p 25区的缺失存在，凡家族成员都必须作DNA或3P 25区缺失的筛查试验，阳性携带者必须接受严密的追踪观察。
TSG基因(又称VHL基因)含3个外显子，编码两种mRNA，约20%的病人用Southerm分析可查出有生殖系突变(累及所有细胞)，27%有无义突变或移码(frameshift)突变，VHL家族成员中阳性检出率约80%，家族中患嗜铬细胞瘤者(VHL2型)约占7%～20%，多数VHL 2型家族中的VHL，基因为无义突变，而VHL 1型家族(不患嗜铬细胞瘤)的VHL基因为完全缺乏或部分缺乏(因终止密码子提前出现所致)，VHL的临床不均一性来源于基因缺陷和外显率的不均一性，有时，还与肿瘤细胞存在嵌合染色体有关。
肾上腺髓质和交感神经系统共同起源于胚胎期的交感神经元细胞，经分化演变而成为交感神经节细胞及嗜铬细胞，这些细胞的异常分化而形成神经细胞瘤，神经节瘤及PHEO，其分化及演变过程。
(3)多发性神经纤维瘤和其他相关疾病：多发性神经纤维瘤有两种亚型(Ⅰ型和Ⅱ型)，嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其发病率在多发性神经纤维瘤的人群中高低不一，1%～50%，在Carney复合征中.常表现为有功能性的肾上腺外的副神经节瘤，另外在Sturge-Weber综合征中也常伴有嗜铬细胞瘤。
Yokoyma等用甲氧氯普胺(胃复安)试验作为可疑患者的激发试验，用于鉴别肾上腺肿块的性质，7例嗜铬细胞瘤病人中，3例阳性，3例阴性，1例假阴性，其敏感性和特异性与24h尿儿茶酚胺测定和MIBG相似，而特异性均为100%，阴性结果并非试验不敏感，而是疾病本身具有不均一的生物学特征所致，曾认为甲氧氯普胺(胃复安)可促进AVP(ADH)分泌，但Coiro等用20mg甲氧氯普胺(胃复安)1次静脉注射，未发现血浆AVP有任何变化，Hsu等发现，嗜铬细胞瘤(6/7)呈阳性反应，除血压升高外，同时观察试验前后的血浆和尿儿茶酚胺变化更有诊断意义，但试验前应停用干扰CA分泌的药物。
嗜铬细胞瘤的鉴别诊断
许多疾病都有类似嗜铬细胞瘤表现，因此鉴别诊断很重要。
1.原发性高血压
某些原发性高血压患者呈现高交感神经兴奋性，表现为心悸、多汗、焦虑、心输出量增加。但患者的尿儿茶酚胺是正常的。尤其是在焦虑发作时留尿测定儿茶酚胺更有助于除外嗜铬细胞瘤。
2.颅内疾病
在颅内疾病合并有高颅压时，可以出现类似嗜铬细胞瘤的剧烈头痛等症状。患者通常会有其他神经系统损害的体征来支持原发病。但也应警惕嗜铬细胞瘤并发脑出血等情况。
3.神经精神障碍
在焦虑发作尤其是伴有过度通气时易与嗜铬细胞瘤发作相混淆。但是焦虑发作时通常血压是正常的。如果血压亦有上升，则有必要测定血、尿儿茶酚胺以助鉴别。
4.癫痫
癫痫发作时也类似嗜铬细胞瘤，有时血儿茶酚胺也可升高，但尿儿茶酚胺是正常的。癫痫发作前有先兆，脑电图异常，抗癫痫治疗有效等以助除外嗜铬细胞瘤。
5.绝经综合征
处于绝经过渡期的妇女会出现多种雌激素缺乏导致的症状，如潮热、出汗、急躁、情绪波动难以控制等，类似于嗜铬细胞瘤发作，通过了解月经史，进行性激素及儿茶酚胺的测定可有助于鉴别。
6.其他
甲亢时呈现高代谢症状，伴有高血压。但是舒张压正常，且儿茶酚胺不会增高。冠心病心绞痛发作、急性心肌梗死等均需与嗜铬细胞瘤鉴别。一般根据发作时心电图改变、改善心肌供血治疗有效等可以与之区别。最关键的还是尿儿茶酚胺的测定。
嗜铬细胞瘤容易与哪些疾病混淆
1.原发性高血压 某些原发性高血压患者呈现高交感神经兴奋性，表现为心悸、多汗、焦虑、心输出量增加。但患者的尿儿茶酚胺是正常的。尤其是在焦虑发作时留尿测定儿茶酚胺更有助于除外嗜铬细胞瘤。
2.颅内疾病 在颅内疾病合并有高颅压时，可以出现类似嗜铬细胞瘤的剧烈头痛等症状。患者通常会有其他神经系统损害的体征来支持原发病。但也应警惕嗜铬细胞瘤并发脑出血等情况。
3.神经精神障碍 在焦虑发作尤其是伴有过度通气时易与嗜铬细胞瘤发作相混淆。但是焦虑发作时通常血压是正常的。如果血压亦有上升，则有必要测定血、尿儿茶酚胺以助鉴别。癫痫发作时也类似嗜铬细胞瘤，有时血儿茶酚胺也可升高，但尿儿茶酚胺是正常的。癫痫发作前有先兆，脑电图异常，抗癫痫治疗有效等以助除外嗜铬细胞瘤。
4.绝经综合征 处于绝经过渡期的妇女会出现多种雌激素缺乏导致的症状，如潮热、出汗、急躁、情绪波动难以控制等，类似于嗜铬细胞瘤发作，通过了解月经史，进行性激素及CA的测定可有助于鉴别。
5.其他 甲亢时呈现高代谢症状，伴有高血压。但是舒张压正常，且儿茶酚胺不会增高。冠心病心绞痛发作、急性心肌梗死等均需与嗜铬细胞瘤鉴别。一般根据发作时心电图改变、改善心肌供血治疗有效等可以与之区别。最关键的还是尿儿茶酚胺的测定(表3)。