克氏综合征认识新进展

克氏综合征认识新进展

一、遗传学

克氏征表型的遗传学机制主要存在额外的性染色体。这种遗传异常也见于家养和野生动物。有研究报道其遗传表型可能与存在于X染色体上未被灭活的额外基因有关。在这些基因中，唯一被阐明影响克氏征表型的是位于拟常染色体(pseudoautosomal)p1区的矮生高同源框基因(SHOX)。SHOX能促进患者骨骼生长。SHOX的转录目标是脑利钠肽和成纤维细胞生长因子受体，这将有助于我们对克氏征临床表型的理解。雄激素受体中CGA基因的重复数量也与克氏征表型有关，如影响患者身高、血细胞比容等。然而来源于父母的额外X染色体是否会影响克氏征表型值得进一步研究，因为在X染色体中有超过10%的基因在睾丸中表达。

二、流行病学(一)患病率

最初，克氏征被认为“极为罕见”。直到在新生儿中大规模的染色体分析后，“真的”患病率才确定。克氏征的患病率在增长，而且在不同的人群中患病率也可能存在差异。丹麦学者通过产前诊断发现新生男婴的患病率为152/10万;格鲁吉亚在36124例新生婴儿干燥血清DNA的筛查中患病率为158/10万;澳大利亚最近报道的患病率为223/10万;亚洲来自韩国Jo等一项回顾性研究显示患病率为22/9387，而我国尚未见相关报道。

(二)诊断率

克氏征的诊断严重滞后。丹麦通过调查发现只有约25%患者被诊断，而这些病例中又仅有10%的患者是在青春期前确诊。来自英国的同类研究也报道了相似的诊断率，大约为每年100/525。国内则未

见相关报道。

(三)死亡率及社会经济学

Bojesen等的研究表明随着一系列并发症包括糖尿病、肺部疾病、精神疾病、脑血管疾病等的出现，患者的死亡率增加，平均预期寿命将减少1.5年至2年。英国的一项研究显示在克氏征患者中乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌的风险和死亡率明显增加。而丹麦的研究显示乳腺癌的患病风险并没有增加，但是纵隔肿瘤的风险明显增加。克氏征患者有低学历，低收入，低结婚率、早退休，高辞退率和后代少等特点，死亡率明显增高。克氏征患者的一般犯罪行为和犯罪率高于普通人群，即使在调整一些社会经济因素之后，强奸罪和纵火罪仍有明显增加，但是交通罪和毒品相关犯罪却明显减少。

三、垂体-性腺轴

(一)血浆睾酮缺乏与不育

以往认为克氏征患者不能生育，但有报道显示利用睾丸精子提取后胞浆内单精子注射使患者生育。1998年Palermo等首次报道了克氏征病人行卵胞浆内单精子注射获得正常核型的后代，随后国内也有相关报道。研究发现大多数非嵌合型患者精子的恢复率为66%，这些人中的45%具备生育能力。如果通过人绒毛促性腺激素或者芳香化酶抑制剂治疗，增加睾酮的利用度会效果更好。但不育和性腺机能低下的病理生理机制仍不清楚。随着年龄增长，精子可能会减少或消失，但通过现代技术获得早期有功能的精子是否可行仍有争议。

(二)体内激素变化

“微青春期”发生在婴儿出生后的前3个月，这时正常婴儿体内会出现一次睾酮的高峰，然而克氏征患儿的高峰减弱，但也有不同观点。

典型的克氏征患者病理学和胚胎学特点是输精管的玻璃样变性，生精细胞和睾丸间质细胞的畸形。输精管的玻璃样变可发生在青春期中期。通过超声检查发现在青春期中期双侧睾丸体积增长到大约6ml，随后减低，到成人期小于6ml。青春期开始，FSH、LH和睾酮的水平是正常的，随后FSH、LH水

平开始增高，睾酮水平减低。Takihara等认为睾丸体积与FSH及LH值呈负相关，与睾酮值呈正相关，这似乎也是对睾丸体积缩小的一个解释。研究发现在成年患者中，睾酮、胰岛素样因子、生精抑制素B和抗苗勒氏管激素的水平降低，而FSH、LH、17-b雌二醇和性激素结合蛋白水平升高。典型的低于正常或者正常低值的睾酮水平与随后发生的性腺机能减退有关，但也不是绝对的。在克氏征病人中，性功能异常较常见，这也可能是低睾酮水平引起。

男性患不育症的八种原因

1、输精管道梗阻。影响精子的输送。

2、染色体异常。常见的有男性假两性畸形、克氏综合征和XYY综合征。

3、精子结构异常和精浆异常。影响精子的运动、获能和顶体反应等。

4、男性性功能障碍。阳痿、早泄、不射精和逆行射精皆可引起男性不育。

5、免疫性不育。男性自身产生的抗精子免疫和女性产生的抗精子同种免疫均可引起男性不育。

6、睾丸生精功能异常。常见于隐睾，精索静脉曲张，毒素、磁场、高热和外伤等理化因素皆可引起睾丸的生精障碍。

7、内分泌疾病。原因是促性腺激素缺乏。常见的有选择性促性腺功能低下型性机能减退，即Kallmann氏综合征;选择性LH缺陷症和FSH缺陷症;肾上腺皮质增生症;高泌乳素血症等。

8、生殖道感染较为常见。近年来随着性传播疾病发病率的提高，生殖道炎症如前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎的发病率和严重程度有所增加，严重影响男性的生育能力。

造成男性不育的复杂病因

1、染色体异常。常见的有男性假两性畸形、克氏综合征和XYY综合征。

2、内分泌疾病。原因是促性腺激素缺乏。常见的有选择性促性腺功能低下型性机能减退，即Kallmann氏综合征;选择性LH缺陷症和FSH缺陷症;肾上腺皮质增生症;高泌乳素血症等。

3、生殖道感染较为常见。近年来随着性传播疾病发病率的提高，生殖道炎症如前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎的发病率和严重程度有所增加，严重影响男性的生育能力。

4、输精管道梗阻。影响精子的输送。

5、睾丸生精功能异常。常见于隐睾、精索静脉曲张，毒素、磁场、高热和外伤等理化因素皆可引起睾丸的生精障碍。

6、精子结构异常和精浆异常。影响精子的运动、获能和反应等。

7、免疫性不育。男性自身产生的抗精子免疫和女性产生的抗精子同种免疫均可引起男性不育。

8、男性性功能障碍。阳痿、早泄、不射精和逆行射精皆可引起男性不育。

染色体异常不育的几类病症

脆性x染色体综合征

脆性x染色体综合征患者x染色体上具有“脆弱”部位，该部位能在某种特殊条件下发生非随机性染色体断裂或裂隙，患者表现为智力低下，特殊面容，睾丸大但无生育能力。

克氏综合征(Klinerfelter综合征)

该综合征也称为原发性小睾丸症，患者比正常男性多一条染色体，为47，XXY。也有部分患者为嵌合体型的染色体变异。患者身材多较高人，刚毛及胡须稀少，阴茎短小，睾丸偏小，呈类阉体型，部分患者有男性乳房发育症，精液中兀精子存在。

46，XX男性综合征

1946年首次报道，发病率约1/15 000，患者核型同正常女性的46，XX，x小体阳性，Y小体阴性，表现除身材较克氏征患者矮小外其余多同克氏征患者，尤其是性机能减退，有些患者睾丸中具有玻璃性病变，生精小管、生精细胞数量极少。

XYY综合征

发病率约1:l000，该病患者比正常男性多了一条Y染色体，一部分该病患者可能有生育能力，成年患者主要表现为身材特别高，智力较差，具有脾气暴烈，易激动等抗社会性格。该病可能有很多变型，如XYYY、XYYYY、X/XYYYY嵌合体型。

常染色体异常所致不育

如双重三体综合征，Ford于1959年先发现一例，患者不但具有21三体型Down综合征症状，而且性功能障碍和不育。患者核型为48 xXY +2l

核型正常的遗传性不育

如Kallman综合征，又称促性腺激素低下伴有嗅觉减退综合征;先天性无睾丸;家族性男性生殖腺功能减退症。

克氏综合症的检查

1.血清睾酮测定

部分病例降低。由于患者性激素结合球蛋白(SHBG)升高，因此总血浆睾酮可在正常范围，不能切实反映其雄激素水平，具有生物活性的游离睾酮下降。

2.血清促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)测定

FSH水平均增高，与正常人无重叠。血清LH水平，47，XXY型患者大部分增高;46，XY/47，XXY型患者少部分增高;48，XXXY型、49，XXXYY型及49，XXXXY型患者中绝大多数增高。

3.血清雌二醇(estrodiol，E2)测定

多数病例增高，有男性乳房发育的患者增高较为明显。

4.血清雄激素结合蛋白(ABP)测定

多数有不同程度的增高。

5.人绒毛膜促性腺激素(hCG)试验

血清T对HCG刺激的反应降低或正常。多数为不同程度的降低。

6.促性腺激素释放激素(GnRH)试验

血清LH及FSH对GnRH刺激的反应往往呈过强反应。

7.口腔黏膜涂片性染色质检查

口腔黏膜刮片检查，凡具有2条或2条以上X染色体者染色质(Barr小体)为阳性。

8.精液检查

多数病例为无精子或少精子，但少数46，XY/47，XXY型患者精液检查可基本正常。

9.染色体核型分析检查

一般取外周血淋巴细胞进行染色体核型分型。

10.睾丸活组织检查

典型组织学征象为曲细精管透明变性，生精细胞缺如或显著减少。Leydig细胞增生，可呈假腺瘤样或结节性增生。

造成性发育迟缓的原因是什么

造成性发育迟缓的原因首先应看有无遗传因素，如父母过去发育也较迟者可以观察。此外，最根本的原因还是以促进生殖系统发育的下丘脑→脑下垂体→卵巢或睾丸轴，内分泌系统的功能不良所致。其它内分泌如甲状腺功能低下也可以引起性发育迟缓。有慢性病或高度营养不良可使少年整体发育均迟。性染色体疾病如女性的特纳氏(Turner’s)综合征(45，XO);男性的克氏(Klinefelter’s)综合征(47，XXY)等疾病均可表现有性发育迟缓及发育不良。

有遗传因素的性发育迟缓可以认为是生理性的，在整体上如身高、体重等发育均较迟，少儿时可能比同龄人发育差，但因开始晚停止发育也晚，到成年时身体及性发育，智力发育等多在正常范围，因此，不须治疗。

其余各种原因造成的性发育迟缓应通过检查弄清原因而针对治疗。例如发现患者有甲状腺功能低下，则应补充甲状腺素，治疗效果明显;不但可以及时发育并不影响生育，但多需终生服药。发现有性染色体异常者，如特纳氏综合征女性患者及早补充雌、孕激素，可以促进发育，病情轻者可能在激素刺激下来月经;也有人采用辅助生殖技术使患者生育的报导。在男性克氏综合征患者，睾丸小不排精，雄性素也低，及时补充雄性素，随不能造成睾丸产生精子，但可以使患者男性征发育较好。如果患者因慢性疾病消耗或重度营养不良引起发育迟缓，应寻找疾病原因治愈疾病为主要治疗手段。也有因性腺或内分泌系统肿瘤造成的内分泌功能不良应手术切除肿瘤。如果原发于下丘脑→脑下垂体→卵巢或睾丸轴的功能不良所致的性发育迟缓，病因不明者，可以采用补充激素方法缓解症状，使患者能达到一般成人发育状况为止。

克氏综合症的症状

本病患者的睾丸小而硬，组织学检查可见睾丸曲细精管纤维化和透明样变，管腔闭塞，无精子发生，间质细胞增生或聚集成团，且功能低下，睾酮生成减慢，血睾酮浓度低，对外源性促性腺激素(hMG)刺激反应低，而患者的血浆及尿中黄体生成素及促卵泡激素升高，黄体生成素分泌多，将刺激睾丸间质细胞，使雌二醇增高，雌二醇/睾酮比值上升，从而使病人的乳房发育呈女性型乳房。

病人在出生时和儿童期与正常人没有什么差别，只是到了青春期，才显露出一些病态，外观是男性，但睾丸小，阴茎可有一定程度的发育，但也较正常人小。第二性征也有不同程度的发育，有的有少许阴毛及胡须或无，喉结小或无，发音尖或女性声音。身材较高大(同其兄长高)，骨骼较细，四肢相对较长，测量身体下部从耻骨到足底得出较长于身体上部的距离。皮肤较白，因皮下脂肪丰富，故皮肤好如女性，臀部较为宽大也宛如女性，大约一半的患者乳腺呈“女性化”特征，部分病人有男性乳房增生。如结婚，有的无性交能力，有的性功能差，多数患者阴茎能勃起，也可射精，但精液中无精子或精子量极少，因故称无精症，占97%大多数患者不能生育。化验检查卵泡刺激素明显增高，黄体生成素偏高或增高，睾酮偏低。此病患者性格和行为也有异常表现，约1/4患者智力发育迟缓，胆怯，生活意志被动以及薄弱，有依赖性，感情不稳定，情绪多变，性格和行为有个体差异不同程度的表现为女性化倾向。

患者男性第二性征发育差，有女性化表现，如无胡须，体毛少，阴毛分布如女性，阴茎龟头小等，约25%的患者有乳房发育。

患者身材高。四肢长，一部分患者(约1/4)有智力低下，一些患者还有精神异常及患精神分裂症倾向。

男性不育有八种可能

1、染色体异常。常见的有男性假两性畸形、克氏综合征和XYY综合征。

2、内分泌疾病。原因是促性腺激素缺乏。常见的有选择性促性腺功能低下型性机能减退，即Kallmann氏综合征;选择性LH缺陷症和FSH缺陷症;肾上腺皮质增生症;高泌乳素血症等。

3、生殖道感染较为常见。近年来随着性传播疾病发病率的提高，生殖道炎症如前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎的发病率和严重程度有所增加，严重影响男性的生育能力。

4、输精管道梗阻。影响精子的输送。

5、睾丸生精功能异常。常见于隐睾，精索静脉曲张，毒素、磁场、高热和外伤等理化因素皆可引起睾丸的生精障碍。

6、精子结构异常和精浆异常。影响精子的运动、获能和顶体反应等。

7、免疫性不育。男性自身产生的抗精子免疫和女性产生的抗精子同种免疫均可引起男性不育。

8、男性性功能障碍。阳痿、早泄、不射精和逆行射精皆可引起男性不育。

生长发育迟缓有哪些表现

克氏综合征

克氏综合征又叫做睾丸曲细精管发育不良，属于细胞遗传疾病，因为染色体的异常而比正常人多了一条X染色体，直接导致了患者第二性征发育不良。患者往往无腋毛，无胡须，无阴毛，无喉结，睾丸细小。不过身材往往比较高大，身高可以达到1.7米或以上，但是比例不好，下半身比上半身长。个别患者有轻度的智力障碍，有的患者智力正常，需要采用雄激素来治疗。

特纳综合征

特纳综合症也叫做先天性卵巢发育不全综合征。患者比正常人少了一条X染色体，身材通常比较矮小，身高一般都低于1.5米，有的患者还有轻度智障，面容看起来比较特殊，第二性征不发育，闭经。

垂体性侏儒症

垂体性侏儒症的患者多数发病原因不明，表现为明显的生长激素水平低下。刚出生时体重、身高正常，但是几个月后却生长迟缓，2~3的时候和同龄的小孩差距很大，生长的速度非常缓慢。虽然体态匀称，但是即使到了成年，其身高不超过1.3米，无智力障碍，但缺乏第二性征。

甲状腺功能减退症

患有甲状腺功能减退症的孩子会出现身材矮小，四肢比例差，智力不健全，牙齿发育慢。如果是青少年的话，还有可能出现脸部浮肿，头发脱落，声音沙哑，皮肤干燥，体重增加，少言懒语，曼波缓慢，嗜睡，甲状腺肿大等现象。

其他软骨营养不良

还有粘多糖增多症和糖原累积症都可能导致孩子生长发育迟缓。

如果你发现孩子存在生长发育迟缓的现象，最好及早到医院治疗，个别患者有康复的希望。

男性不育有哪些原因呢

1、内分泌疾病。原因是促性腺激素缺乏。常见的有选择性促性腺功能低下型性机能减退，即Kallmann氏综合征;选择性LH缺陷症和FSH缺陷症;肾上腺皮质增生症;高泌乳素血症等。

2、染色体异常。常见的有男性假两性畸形、克氏综合征和XYY综合征。

3、输精管道梗阻，从而影响精子的输送，是导致男性不育的主要原因之一。

4、睾丸生精功能异常。常见于隐睾，精索静脉曲张，毒素、磁场、高热和外伤等理化因素皆可引起睾丸的生精障碍。

5、精子结构异常和精浆异常。影响精子的运动、获能和顶体反应等。

6、生殖道感染较为常见。近年来随着性传播疾病发病率的提高，生殖道炎症如前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎的发病率和严重程度有所增加，严重影响男性的生育能力。