1型糖尿病和自身免疫性疾病的比较遗传学

1型糖尿病和自身免疫性疾病的比较遗传学

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，是通过复杂的遗传和环境因素相互作用而引起的。象许多自身免疫性疾病一样，1型糖尿病以免疫调节紊乱为特征，这种紊乱先于显性临床发病。

人及相应动物模型的1型糖尿病与主要组织相容性复合体(mhc)的特定等位基因相关联，这些特定等位基因也与感染性疾病的易感性和抵抗性有关。目前，应用全基因组扫描技术发现一些非mhc位点与1型糖尿病相关，这些位点赋予疾病特定的临时名称：iddm1～15。很多临时性位点的遗传学定位与其它的自身免疫/感染性疾病的位点共存或重叠，提示临床上不同的自身免疫性疾病在病因学上具有共同通路。

一、1型糖尿病的研究手段

1型糖尿病的研究手段可分为两个主要方面：即传统的候选基因方法和最近出现的反向遗传学方法。候选基因方法目标明确，也有理可寻。该方法通常集中在小量的基因、蛋白质以及信息含量高和有重要意义的生物学通路上。这种直接的方法对于分析晚期活动性疾病是合适的，而较新的反向遗传学方法是采用覆盖全部人基因组的大量多态性标记物，对患病同胞或对有多个患病成员的家族进行广泛基因组扫描。基因组扫描方法已经应用于分析常见的复杂多基因病，包括许多自身免疫性疾病和感染性疾病，而且还应用于复杂的人类疾病的动物模型。

基因组扫描方法已经鉴定了1型糖尿病相当数量的有统计学意义的候选易感位点。这些位点通常既包括mhc，还包括许多非mhc候选位点。类似的研究已经在其它复杂的自身免疫/感染性疾病中被证实。在研究包括1型糖尿病在内的一般自身免疫性疾病中，没有发现应用基因组扫描方法所确定的候选位点(特异的非mhc基因)是遗传连锁的根源。

二、自身免疫疾病位点的共存：一种正在形成的模式

最近，人们发现1型糖尿病临时性位点的位置与其它自身免疫/感染性疾病的位点共存或重叠，这一现象与提到的假说是一致的，即：如同mhc，这些临时位点可能拥有对于正常免疫功能非常重要的共同易感基因或生物化学途径，这些基因或途径可能对不同自身免疫疾病的免疫调节紊乱的发生起作用，并且免疫调节紊乱可能出现在明显的临床症状之前。研究发现，iddm2位于11p15.5，在此相同位置上有系统性红斑狼疮(sle)、强直性脊柱炎、哮喘和多发性硬化的位点。而位于11p15.5的候选基因是胰岛素基因本身，在胰岛素基因的5′端，同向重复序列可变数(vntr)的多态性与1型糖尿病相关。多种自身免疫性疾病在此位点的共存提示，无论在iddm2的位点上最终发现的确切基因是什么，都可能在自身免疫发展中起广泛的作用。目前所确定的1型糖尿病的大多数(15/17)临时位点，同其它自身免疫疾病或传染性疾病共存或重叠。有人提出，自身免疫位点的共存可能是由于共同的生物学通路，在人类疾病和动物模型中，与自身免疫或感染性疾病有关的都要使用这条通路。

三、亚表型的重要性

在某些情况下，在自身免疫疾病的动物模型中应用基因组扫描，一般的疾病表型分解为单个位点，具有互不相关的亚表型。这些在人类的研究中是不可能的，位于特殊位点的亚表型可能对每个位点上的候选基因的功能意义提供潜在线索。这些动物模型中的亚表型提供了在复杂自身免疫疾病表型中有关位点较多的功能特征，并且在探索特殊的人类1型糖尿病位点的候选基因中可能提供有益的生物学信息。

concannon等在人的染色体1q用d1s1617标记确定了1型糖尿病的一个新位点(最大的lod值=3.31)。这一位点和sle位点及强直性脊柱炎位点共存。这三种自身免疫疾病在这一位置的共存提示，这一位点可能与影响抗体水平的定量调节途径有关，并可能决定所有三种疾病的最终表型。各种属和各相关病种的比较分析，尤其在亚表型范围内可能有助于确定每个位点的生物学基础。

四、肿瘤生物学途径分析

肿瘤发生过程被认为是起源于环境和遗传因素复杂的共同作用。一般来说，这涉及到在一系列基本的关键通路上的基因家族性或体细胞突变，这些通路部分与细胞生长调控有关。广泛表达基因的突变结合组织特异性通路的变化，导致了某特异肿瘤类型的完整表型。

复杂的自身免疫疾病可以认为与肿瘤类似，它们涉及到环境触发因素作用于复杂的一系列相互作用的易感基因。1型糖尿病和其它自身免疫疾病/传染病之间临时位点的重叠表明，某些情况下，共同途径可能部分参与了临床不同的自身免疫疾病的病因学，环境因素、遗传位点的亚组或遗传以外的机制可能对疾病或靶组织特异性的形成有作用。

五、1型糖尿病研究的提示

1型糖尿病遗传学基因组分析已经明确了15个以上有不同统计意义的临时位点，下一步任务是确定每个遗传间隔的生物学意义。从发现1型糖尿病与mhc有关至今已经有20多年了，尽管关于mhc的生物学已经了解很多，但是mhc与1型糖尿病关系的确切生物学原理还不清楚。

多种自身免疫疾病位点之间共存的特定基础可能是由于：①相同基因的相同等位基因;②相同基因的不同等位基因;或者③紧密联系的一组功能相关基因中的不同成分。当然，对于任何指定的位点，不同的自身免疫疾病位点的共存可能是巧合的。同一家系中不同自身免疫性疾病的家族性联系、不同自身免疫疾病(包括1型糖尿病)在同一个体同时出现以及不同自身免疫性疾病拥有相同临床参数，所有这些提示自身免疫疾病/感染性疾病具有相同的生物学基础。包括1型糖尿病在内的自身免疫疾病候选位点的共存和重叠提示，在某些情况下，共同的生物学途径可能涉及1型糖尿病和其它临床不同自身免疫疾病的发病。

糖尿病与什么因素有关

1、遗传因素。

糖尿病的遗传性早已经为人们所认识，它是比较容易遗传的疾病，遗传容易得糖尿病的基因。比如1型糖尿病遗传的是胰岛容易遭受病毒侵害，并发生自身免疫性破坏的基因。对于2型糖尿病，一般认为此型为一种多基因的遗传病，遗传的是容易发胖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足的基因。

2、后天环境因素。

后天可以引发糖尿病的因素是非常多的，尤其是人们的一些不良的日常生活习惯，对防治糖尿病来说也是更值得注意的因素。诱发糖尿病的环境因素包括热量摄取过多、活动量下降、肥胖、吸烟以及心理压力过大等等。遗传与环境这两条因素长期、共同作用，就易使人得糖尿病。最近几年数十家权威机构报道，胰淀素沉积是导致2型糖尿病的根本原因。

糖尿病是否会遗传给下一代

糖尿病是遗传性疾病

糖尿病是一种遗传性疾病，到目前已经发现，有糖尿病家族史的患者比没有家族史患者的发病率高出3~40倍。在正常人群中，糖尿病的患病率为1%~5%，但对于双亲均患糖尿病的人来讲，其子女患糖尿病的几率超过50%。

在我国，糖尿病的遗传度为51.2%~73.8%，一般高于60%。不过1型糖尿病的遗传度要低于60%，由此可见，2型糖尿病比1型糖尿病的遗传度更强一些。

糖尿病高发并非由于遗传

虽然糖尿病的发生与遗传因素有关，但随着生活水平的提高，大量高热量食物的摄入导致肥胖，继而造成胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，这是导致当前糖尿病的发病率越来越高的主因。

因此，专家说，环境因素(主要是饮食和运动)才是糖尿病发生的重要因素，即使父母患有糖尿病，如果子女注意预防，那么患糖尿病的几率也会大大降低，因此，糖尿病病人子女也不必过于担心。同样，即使父母无糖尿病，但如果不注意预防，其子女照样会患糖尿病。关注自身的“预警信号”，如高体重、高血脂、高血压、高尿酸等，早发现、早治疗，把糖尿病拒之门外。

糖尿病是怎么引起的

1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。

1.遗传因素

(1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为4%～11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%～11%;同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。

(2)HLA与1型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。Ⅰ类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面，负责递呈外来抗原给CD8的T淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3个亚区，分别编码DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面，负责递呈抗原给CD4细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白，如C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。可见，HLA在许多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的发生和发展中占有非常重要的地位。

现已证实某些HIA与1型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%～10%，而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%。在高加索人口中，95%1型糖尿病患者拥有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者为45%～50%;HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中，几乎70%发现有HLA-DQw3.2，而保护基因HLA-DQw3.1则出现在DR4对照者。研究发现如果两个等位DQβ链的第57位被天门冬氨酸占位，一般将不易发生自身免疫性糖尿病，若两个等位点均为非天门冬氨酸则对1型糖尿病强烈易感，HLA-DQA1链第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1链57位为非天门冬氨酸纯合子和HLA-DQA1链52位精氨酸纯合子的个体患1型糖尿病的相对危险性最高。DQβ链的45位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为DQw3.2而不是DQw3.1。上述发现可能解释HIA-DQ和HLA-DR位点的联合出现较单独出现表现对1型糖尿病有更高的危险性。

HLA与1型糖尿病亚型：按照HLA表现型对1型糖尿病亚型化，对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA表现为HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等)，并以女性多见，起病年龄较大。而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。有报告745例1～19岁起病的1型糖尿病患者，根据HLA分型显示：HLA-DR3患者较HLA-DR4患者起病时病情较轻，酮尿轻，随后部分缓解的倾向大。

2.环境因素 1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染，可能表现为病毒抗体的相同升高，然而糖尿病可能仅在一个人身上发生，这可能是由于内在的遗传易感因素的差异。易感性可能意味B细胞对某一病毒特定剂量的敏感性;或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。

最近有一些研究报告出生后3个月内用牛奶或牛奶制品配方喂养的儿童发生1型糖尿病的危险性较高，引起不少关注。研究认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因素之一，如牛血清白蛋白，已在大多数1型糖尿病患者体内检测到针对牛血清蛋白的抗体，该抗体能与胰岛B细胞溶解物中的分子量69000蛋白质发生沉淀。抗体的产生被认为是由于婴幼儿肠道通透性允许蛋白质进入循环，循环中的牛血清白蛋白引起淋巴细胞致敏，发生与胰岛B细胞69000蛋白质交叉的体液和细胞免疫反应，最终导致B细胞破坏。另2种蛋白为β乳球蛋白和酪蛋白，亦被认为是1型糖尿病的独立危险因素。也有推测应用较高热量配方的牛奶喂养婴儿可在幼年期引起胰岛素分泌升高和胰岛B细胞抗原递呈作用增强。但也有认为牛奶与1型糖尿病的关系不明确，有关牛奶蛋白作为1型糖尿病的始发因素仍有较大的争论，有待更进一步研究。

3.遗传-环境因素相互作用 遗传和环境因素对某个体1型糖尿病发病的影响程度不一。有关环境因素如何启动胰岛B细胞的自身免疫反应过程仍不完全清楚，一般情况下，人类l型糖尿病需要易感性的遗传背景，即一些环境物质诱发具有遗传易感性个体B细胞发生自身免疫。假说：一旦环境因素对B细胞的损害超过个体遗传决定的B细胞损害的耐受程度，此时便发生1型糖尿病。

环境因素通过释放细胞因子如白介素-1(IL-1)或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等特异或非特异性损害B细胞。遗传因素起到允许作用和决定B细胞最初损害自身免疫启动的易感性。罕见的情况是：特异性B细胞毒物质跨过自身免疫导致B细胞大量受损。比较常见的情况是：反复的B细胞损伤在遗传易感的个体中诱发继发性抗B细胞自身免疫;如此自身免疫亦可能在无环境因素的参与下而自发发生。B细胞死亡的最终共同途径可能来自产生的过多氧自由基或NO对B细胞的破坏。

2型糖尿病的病因不是十分明确，现一般认为是具有强烈的遗传或为多基因遗传异质性疾病，环境因素有肥胖、活动量不足和老龄化等。其发病主要是由于胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足，胰岛素抵抗一般先于胰岛素分泌障碍;或胰岛素分泌不足为主伴或不伴有胰岛素抵抗。虽2型糖尿病具有遗传异质性，但大多数伴2型糖尿病和空腹高血糖的患者特征性表现为胰岛素抵抗、胰岛素分泌障碍和肝脏葡萄糖产生增加。

儿童糖尿病是怎么得的

儿童糖尿病的原因按1型和2型不同的因素导致。糖尿病是血桨葡萄糖增高超过正常水平的一种慢性代谢异常的遗传异质性疾病。儿童糖尿病主要是1型糖尿病，遗传、免疫、环境等因素在1型糖尿病发病过程中都起着重要作用。目前儿童2型糖尿病的发病率也在不断增加，2型糖尿病的病因复杂，其发病的危险因素与肥胖、糖尿病家族史、不同民族、女性青春期、小于胎龄儿、母亲患妊娠糖尿病所生的儿童等因素有关。肥胖是儿童发生2型糖尿病的主要危险因素。

治疗糖尿病的三大误区

1. 条件好的人才会得糖尿病

一般人认为糖尿病是“富贵病”，只有生活富裕的人才会患病。其实糖尿病是一种与家族遗传、病毒感染、自身免疫及生活方式密切相关的多因素疾病，有糖尿病家族史，罹患自身免疫性疾病的，曾分娩巨大儿的妇女及有不良生活习惯如酗酒、抽烟、暴饮暴食、不常活动的都有可能患糖尿病。

2. 消瘦者不会得糖尿病

虽然大部分糖尿病患者为肥胖者，但1型糖尿病、继发性糖尿病、老年人及合并其他消耗性疾病的患者可为消瘦者。

3. 少吃糖就不会得糖尿病

糖尿病的发病机制主要为胰岛素分泌绝对或相对不足伴胰岛素抵抗，与摄入糖类无必然关系。摄入糖类会使“血糖”升高，同样高热量的含脂食品也会引起血糖升高。

糖尿病是怎么回事

一、发病因素

糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因是遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。

(一)1型糖尿病

1.遗传因素

1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为4%～11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%～11%;同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。

2.环境因素

1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。

(二)2型糖尿病

2型糖尿病的病因不是十分明确，现一般认为是具有强烈的遗传或为多基因遗传异质性疾病，环境因素有肥胖、活动量不足和老龄化等。其发病主要是由于胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足，胰岛素抵抗一般先于胰岛素分泌障碍;或胰岛素分泌不足为主伴或不伴有胰岛素抵抗。虽2型糖尿病具有遗传异质性，但大多数伴2型糖尿病和空腹高血糖的患者特征性表现为胰岛素抵抗、胰岛素分泌障碍和肝脏葡萄糖产生增加。

糖尿病是怎么引起的

1、引起糖尿病的遗传原因

糖尿病具有家族遗传易感性。但这种遗传性尚需外界因素的作用,这些因素主要包括肥胖、体力活动减少、饮食结构不合理、病毒感染等。和1型糖尿病类似,2型糖尿病也有家族发病的特点。因此很可能与基因遗传有关。这种遗传特性2型糖尿病比1型糖尿病更为明显。例如:双胞胎中的一个患了1型糖尿病,另一个有40%的机会患上此病;但如果是2型糖尿病,则另一个就有70%的机会患上2型糖尿病。

2、引起糖尿病的饮食原因

高脂肪饮食可抑制代谢率使体重增加而肥胖。肥胖引发2型糖尿病常年食肉食者,糖尿病发病率明显高于常年素食者。主要与肉食中含脂肪、蛋白质热量较高有关。所以,饮食要多样化,以保持营养平衡,避免营养过剩。

3、引起糖尿病的其它原因

3.1、环境因素引起的糖尿病主要是2型糖尿病。2型糖尿病患者的环境因素主要是因为进食过多、缺乏运动、肥胖等引起,摄入量过多会导致胰腺工作负荷增大,最后承受不了,出现高糖症状,最后只能靠外源性胰岛素降低血糖。1型糖尿病患者存在免疫系统异常,收到某些病毒如柯萨奇病毒,风疹病毒,腮腺病毒等感染后会导致自身免疫反应,破坏胰岛素β细胞,而出现糖尿病。

3.2、激素异常:妊娠时胎盘会产生多种供胎儿发育生长的激素,这些激素对胎儿的健康成长非常重要,但却可以阻断母亲体内的胰岛素作用,因此引发糖尿病。妊娠第24周到28周期是这些激素的高峰时期,也是妊娠型糖尿病的常发时间。

3.3、年龄:年龄也是2型糖尿病的发病因素。有一半的2型糖尿患者多在55岁以后发病。高龄患者容易出现糖尿病也与年纪大的人容易超重有关。

3.4、自身免疫系统缺陷:因为在1型糖尿病患者的血液中可查出多种自身免疫抗体,如谷氨酸脱羧酶抗体(gad抗体)、胰岛细胞抗体(ica抗体)等。这些异常的自身抗体可以损伤人体胰岛分泌胰岛素的b细胞,使之不能正常分泌胰岛素。