盐皮质激素的疾病
盐皮质激素的疾病
盐皮质激素与肾脏病，盐皮质激素(mineralocorticoid，Mc)是调节机体水盐代谢的重要一类激素，在人类中该类激素主要为醛固酮(aldosteronen，Aldo)。目前这类激素早已为人们所熟知，但其作用机制并未完全明了。近年来研究发现，醛固酮与高血压、脏器纤维化等病变密切相关，故有关醛固酮的多方面、多层次研究仍然方兴未艾。现在我们已经知道，不仅醛固酮及其受体的异常可引起某些肾脏病变或高血压，而且醛固酮可作为一个独立的致病因素直接参与肾脏纤维化的过程。
一、盐皮质激素及其受体
醛固酮主要由肾上腺皮质球状带合成及分泌，平均分泌量为100～200/zg/d，血浆浓度为0.1～l nmoI/L，主要在肝脏代谢排出。此外，心脏、血管等组织也能合成醛固酮，并以自分泌和(或)旁分泌的形式发挥作用，可能参与了局部病理、生理过程，如纤维化等。醛固酮合成原料为胆固醇，经多种细胞色素P450及短链脱氢酶的催化作用而形成，其中最为关键的限速酶为醛固酮合成酶(cYP1B2)，可催化皮质酮转变为醛固酮。cYP1B2由常染色体8q21-22中cYP1B2基因编码，该基因的转录受血管紧张素Ⅱ及血钾的调节。当血中血管紧张素Ⅱ水平升高后，即与球状带细胞上特异性I型受体结合，激活磷脂酶c，启动磷酸肌醇通路，使细胞内钙离子浓度升高，通过钙调素和钙调素激酶激活cAMP反应元件结合蛋白，后者能与醛固酮合成酶基因启动子中的cAMP反应元件相结合，进而促进醛固酮合成酶的基因转录和蛋白合成，导致醛固酮分泌增加。另外，血钾升高也能促进细胞外钙离子进入细胞内，通过上述细胞途径直接促进醛固酮分泌。ACTH对醛固酮的调节作用在生理状态下并不明显，但应激时也能通过cAMP和蛋白激酶A激活cAMP反应元件结合蛋白，促进醛固酮分泌。
醛固酮的生物作用主要由盐皮质激素受体(mineraloc·0rticoid receptor，MR)介导。类固醇激素受体属于核受体大家族，同类受体还包括视黄酸受体、甲状腺素受体及维生素D受体等。它们的基本结构很相似，均包含3个功能结构域，即活化基因转录的N端结构域、与DNA位点结合的中间结构域以及与配体结合的c端结构域。
N端的结构在不同核受体中变化很大，同源性<15%。该区是受体磷酸化的主要部位，并含有与转录活化有关的结构域，称为活化功能1区(AFl)或Taul区。N端结构域同时也是受体与其他转录因子相结合的部位。高度保守的DNA结合区是核受体家族的主要特征，其结构组成目前已经清楚。该区由66～68个氨基酸组成，含有9个位置保守的半胱氨酸。其中前8个半胱氨酸分别与两个锌原子作用，形成两个锌指结构。每个结构由12～13个氨基酸组成，间隔15～1 7个氨基酸。在靠近N端的第一个锌指结构中，其基底部c端螺旋处含有3～4个重要的氨基酸，称为P盒，主要参与靶基因上特异性DNA序列的识别并与之结合。另一个锌指结构与DNA结合的特异性较差，但能增加前者与DNA结合的亲和力，其基底部也含有5个氨基酸，称为D盒，主要提供界面以便受体与其他蛋白质结合形成二聚体。c端的配体结合区也较为保守，富含疏水序列，由200～250个氨基酸组成，形成ll～12个螺旋结构，可提供与配体结合的特异性位点。其c端具有配体诱导的转录活化功能，称为AFz区。另外，该结构域还参与受体的核内定位，并促进同形二聚体的形成。对于类固醇激素受体，此区也是与热休克蛋白结合的部位。
非活化的MR主要位于胞质中，与两分子热休克蛋白相结合。一旦醛固酮与MR结合后，即可引起受体构型发生改变，脱去热休克蛋白，形成二聚体，并激活核定位信号，使活化的受体配体复合物迅速转移至核内。随后DNA结合区暴露，锌指顶端与靶基因上磷酸基团结合，识别特异性DNA序列并与之紧密结合，通过RNA聚合酶Ⅱ直接影响基因转录;或者通过与其他转录因子的作用，间接调节基因转录，进而产生一系列醛固酮诱导蛋白发挥作用，但是受醛固酮调控的确切基因目前知之甚少。据报道在醛固酮作用的最初40 mln内，远端肾单位上皮细胞中约O.5%的基因转录可受其影响。此外，醛固酮的部分作用还可由细胞内信号传递系统介导，引起细胞内钙离子、cAMt，和cGMP等改变，快速影响靶细胞的功能。近来在人的单核细胞、猪的肝脏和肾脏等多个部位已发现有醛固酮膜结合位点，亲和系数约为0.1nmol/L，可能介导了醛固酮的快速细胞作用。已有人在猪的肝脏微粒体中分离和克隆出孕酮的膜结合蛋白，这可能是第一个类固醇激素膜受体。
出汗期间注意事项 生完孩子为什么会出汗
孕期女性由于盐皮质激素的作用，体内会有大量水分潴留，其中一部分会在生完孩子后通过出汗的形式排出体外，称为“褥汗”，皮肤排泄功能旺盛的表现。
肾上腺皮质激素正常值是多少呢
肾上腺皮质激素正常值是小于26pmol/L。
当皮质激素进入血液循环后，一般与血中特异的蛋白质——皮质激素运载蛋白形成可逆的非共价键复合物，使激素免受破坏，并可调节血中游离甾体的浓度，从而调控作用于靶细胞的激素的有效浓度。根据通行的假说，进入细胞的皮质激素也如其他甾体激素一样，与细胞内特异受体相结合，经激活后结合细胞核，影响染色质的转录作用，诱导新的蛋白质合成，表现为细胞功能的变化。皮质激素按其生理功能可分为糖皮质激素及盐皮质激素两类。
1、糖皮质激素。以皮质醇的活性最强，具有调节糖、蛋白质和脂肪代谢的功能，可影响葡萄糖的合成和利用、脂肪的动员及蛋白质合成。糖皮质激素与调控糖代谢的另一重要激素——胰岛素的效应正好相反。两种激素的相对立的作用保证了糖代谢的衡定态，糖皮质激素的合成和分泌受垂体分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)所刺激而加速，血液中糖皮质激素水平的升高又反过来抑制促肾上腺皮质激素的产生，形成反馈关系。
2、盐皮质激素。维持体内正常水盐代谢不可缺少的激素，其中以醛固酮的生理效应最强。极微量醛固酮便可产生明显的生理效应。
如果肾上腺皮质激素高于正常值，那就要去医院及时治疗了。医学上治疗肾上腺皮质激素有很多种方法，最常见的是使用激素类的药物。不过用这种药物一定要严格控制它的量，不可过多的用，对人体也是有一定的危害的。另外千万不能自行停药，否则容易引起严重的不良反应。
妊娠高血压与基因突变有关
美国科学家最近发现孕妇高血压与基因突变有关。这是科学家首次从分子水平阐述 孕妇高血压的病因。
从事这项研究的美国耶鲁大学和阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家说，人体内控制一种盐皮质激素受体蛋白的基因发生突变后，将使盐皮质激素受体对黄体酮过份敏感。
黄体酮是妇女在怀孕期间大量产生的一种激素。当盐皮质素受体被黄体酮的正常结合体醛固酮触发后，它将指 挥肾脏细胞吸收更多的盐分，从而使血压升高。科学家发现，盐皮质激素受体出错的妇女其黄体酮分 泌量会上升百倍。
黄体酮过度刺激受体，结果造成盐分滞 留、血浆量增多、血压急速升高。一般来说妇女怀孕后血浆量会明显增加，医生们一直想用缩减血管内容量的方法来治疗孕妇高血压。上述新发现增加了这种疗法的可行性，如科学家可以借助利尿剂来 控制孕期高血压病人体内的盐分。据报道，这一疗法将首先在含有盐皮质激素受体基因发生突变的实验鼠身上试验。
糖皮质激素在退热中的作用
现在的人，都是谈激素色变，可究竟什么是激素，激素都有什么作用，激素都是坏的吗，我们的孩子平时看什么病能够接触到激素，这些其实大多数人都不清楚，下边我们就来简单谈谈激素。
其实对于激素的应用，孩子能接触到得最多的，还是在发热性疾病、急性喉炎以及哮喘的时候，其他的疾病中也广泛应用，比如某些肾病、结缔组织病、血液系统疾病、神经系统疾病或者一些皮肤病以及一部分眼科疾病中。
今天，我们主要来说说激素在发热时候的应用，这个也是大家接触最多的。哮喘现在也不少，这个会放到哮喘的时候再详细解释。
一：概述
肾上腺皮质所分泌的激素总称为肾上腺皮质激素，属于甾体类化合物。按其生物活性可分为三大类：①糖皮质激素：主要调节糖、蛋白质和脂类代谢，并能提高机体对各种不良刺激的应激能力。②盐皮质激素：以醛固酮为代表，主要调节电解质水盐代谢，有潴钠排钾的效应。③以雄性激素、少量雌性激素为代表。通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素。临床上常用的皮质激素一般指的糖皮质激素。
退热药分为二大类：即甾体抗炎药，指肾上腺皮质激素(即通常老百姓说的激素);和非甾体抗炎药(如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬等)。
二：糖皮质激素在退热中的使用
1.小儿发热性疾病应用糖皮质激素的利弊 糖皮质激素通过抗炎、抗毒、抗过敏以及免疫的作用以达到退热作用。由于糖皮质激素对人体的作用是多方面，对于发热疾病有利有弊，因此必须根据患儿疾病的种类，发热的轻重和持续时间长短、中毒症状的轻重，全面衡量应用糖皮质激素的利弊，决定糖皮质激素是否应用?何时应用?如何应用?
(1)发热患儿糖皮质激素应用的有利方面
1)有些发热疾病用糖皮质激素既可用于退热，并且对发热的病因也有重要治疗作用：如活动性风湿热、幼年特发性关节炎、急性白血病、急性荨麻疹等等。
2)解热作用迅速，退热时间较长，可明显减轻中毒症状，使患儿精神状况和食欲明显改善，且无大量出现的不良反应，有利于疾病的改善。
3)对严重化脓性细菌感染如脑膜炎、脓胸、关节炎、心包炎等在应用有效抗生素同时使用糖皮质激素可减轻关节粘连、胸膜积水、脑积水、心包粘连等并发症。
4)对高热惊厥患儿及早使用糖皮质激素可及时降温，减少高热惊厥的发生。对于高热与超高热患儿及时使用糖皮质激素可减少中毒性脑病发生率。
5)糖皮质激素虽副作用较多，但短期使用无明显不良影响。
6)糖皮质激素的水溶制剂可通过静脉给药，可与其他药物如抗生素同时静脉给药，患儿依从性较好，解决了小儿给药困难问题。
(2)发热患儿使用糖皮质激素的不利方面
1)对于一些已确诊的病例，使用糖皮质激素。由于其良好退热作用，因此，可能掩盖了病情，误认为疾病已控制，忽视了病因的治疗。
2)对于未确诊的病例，使用糖皮质激素，可能掩盖了症状，而导致误诊。
3)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，抑制抗体的形成。降低受体对介质的应答反应，减少血液中淋巴细胞生成，降低机体的防御能力，抑制干扰素的合成，因此，既有促使原有病原微生物扩散，又有促使其他病原微生物入侵而引起双重感染。
4)长期使用糖皮质激素的不良反应较多，如消化道溃疡、出血、穿孔、水电解质紊乱、骨质脱钙、抑制患儿自身的糖皮质激素的分泌。
5)个别患儿可引起情绪改变、哭闹、烦躁不安。
2.发热疾病应用糖皮质激素的适应症和禁忌症 在临床诊疗中，尤其是在基层医院，糖皮质激素用于小儿退热较普遍，误把糖皮质激素作为常规退热药，有时无用药指征或指征不明显的情况下应用。因此，对发热患儿应正确掌握糖皮质激素的指征，用药方法、剂量和疗程。
(1)适应症：患儿使用糖皮质激素的适应症首先是病因诊断明确，其病因无糖皮质激素得禁忌症，且患儿未患禁忌使用糖皮质激素疾病，如高血压。在此基础上有下列情况之一：①高热或超高热同时有明显中毒症状如精神状态不好、昏睡、面色苍白、四肢发凉、末梢循环差等;②以外有高热惊厥病史;③严重脓毒症和脓毒症休克;④自身免疫性疾病如风湿热、幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮等;⑤缓解急性炎症的各种症状，并防止某些并发症的后遗症如中毒性脑病、结核性脑膜炎、关节炎、胸膜炎、心包炎等。
(2)禁忌症：包括绝对禁忌症和相对禁忌症。绝对禁忌症为对激素治疗有严重过敏反应、全身性真菌感染、某些病毒感染如水痘等。发热患儿使用糖皮质激素相对禁忌症有：①糖尿病;②消化性溃疡;③结核病;④不能控制的高血压;⑤银屑病;⑥乙型肝炎;⑦精神病;⑧麻疹等。相对禁忌症不表明激素不能用，而是可以在这些疾病的强化治疗基础上短期使用糖皮质激素。
(3)上呼吸道感染伴有高热是否适用糖皮质激素：目前认为：对于诊断明确为细菌性上呼吸道感染并高热的患儿，又无使用糖皮质激素的禁忌症，在使用抗生素的同时，应用糖皮质激素1~3天时安全有效的。如应用抗生素和糖皮质激素3天而体温仍升高，不应盲目再使用糖皮质激素而是进一步检查诊断是否有误。
常见盐皮质激素
1.醛固酮
(1)醛固酮的合成与代谢
醛固酮是在1953年发现的一种类固醇激素，是由胆固醇经一系列酶促反应，最后由醛固酮合成酶催化而成。醛固酮合成酶由CYP11B2基因编码，该基因位于小鼠的15号染色体以及人类8号染色体长臂8q22上。除肾上腺外，心血管系统、中枢神经系统也表达CYP11B2酶，提示局部组织可以合成醛固酮并作用于相应的靶器官。醛固酮的代谢在肝脏中进行，主要被还原成四氢醛固酮，与葡萄糖醛酸结合后随尿排出。
(2)醛固酮的作用与调节
醛固酮主要促进肾脏保钠排钾，以维持水盐平衡。它的另一重要作用是以自分泌或旁分泌方式与局部组织的MR结合，调控靶器官功能。醛固酮可通过基因组的作用，即与胞内受体结合，调节不同靶基因表达和蛋白翻译;或者通过非基因组的快速作用，即不依赖胞内受体及转录和翻译的过程产生效应，该作用不被螺内酯等醛固酮受体拮抗剂所阻断。目前对醛固酮非基因组效应的研究越来越多，已发现醛固酮的非基因组信号通路涉及环磷酸腺苷(cAMP)、三磷酸肌醇(IP3)、钙离子(Ca2+)、蛋白激酶C(PKC)、细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、非受体酪氨酸激酶(c-src)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、表皮生长因子受体(EGFR)、NADPH氧化酶/活性氧(ROS)、一氧化氮合成酶(NOS)、Na+/H+交换蛋白(NHE)等。
2.脱氧皮质酮(DOC)
DOC也是一种重要的盐皮质激素，由肾上腺产生并作为醛固酮的前体。现在研究发现，DOC既是一种强效盐皮质激素，也具有糖皮质激素的作用。DOC由孕酮经21α-羟化酶催化而成，其分泌速率与醛固酮大致相同，促肾上腺皮质激素、AngⅡ及K+可影响其分泌。DOC在肝脏中代谢，还原为四氢脱氧皮质酮，与葡萄糖醛酸相结合，排泄到尿液中。DOC在生理浓度时几乎不发挥生物学效应，当体内DOC分泌过多时，产生很强的盐皮质激素作用，发生高血压及低血钾等类似醛固酮表现。DOC致高血压的作用已被广泛认可，这种效应也被用于诱导实验性高血压模型[1] 。
糖皮质激素的作用
(1)糖皮质激素具有多方面的作用。
1)对物质代谢的作用：糖皮质激素促进肝内糖元异生，增加糖元贮备，还能抑制组织对糖的利用，因而使血糖升高。应用大剂量糖皮质激素可引起类固醇性糖尿病。缺乏糖皮质激素时，血糖下降，饥饿时更加严重，甚至有发生死亡的危险。
糖皮质激素对蛋白质代谢的作用随组织而不伺，主要促进肝外组织特别是肌组织蛋白分解，并抑制氨基酸进人肝外组织，使血中氨基酸升高。对肝脏，则促进蛋白质合成。糖皮质激素过多可引起生长停滞，肌肉消瘦，皮肤变薄和骨质疏松等。
糖皮质激素对脂肪代谢的影响有两个方面，一是促进脂肪组织中的脂肪分解，使大量脂肪酸进入肝脏氧化;二是影响体内脂肪重新分布。糖皮质激素过多时，四肢脂肪减少，而面部、躯干、特别是腹部和背部脂肪明显增加，称为向心性肥胖。
2)对各器官系统的作用：作用于血细胞：大剂量的糖皮质激素可使胸腺和淋巴组织萎缩，使血中的淋巴细胞破坏，因此常用于治疗淋巴肉瘤和淋巴性白血病。它还能促进单核细胞吞噬，分解嗜酸性粒细胞，从而使嗜酸性粒细胞在血中含量减少。因此，血中嗜酸性粒细胞数可作为判断肾上腺皮质功能的指标之一。
作用于血管系统：糖皮质激素能提高血管平滑肌对血中去甲肾上腺素的敏感性，从而使血管平滑肌保持一定的紧张性。肾上腺皮质功能不足时，血管紧张性降低，因而血管扩张，血管壁通透性增加，严重时可导致外周循环衰竭。
作用于胃肠道：能增加胃酸分泌和胃蛋白酶生成，因而有诱发或加重溃疡的可能，药用时应予以注意。
作用于神经系统：小剂量可引起欣快感，过多则出现思维不能集中，烦燥不安以及失眠等现象。
(2)影响糖皮质激素分泌的因素
糖皮质激素的分泌一方面受下丘脑—腺垂体调节，另一方面受糖皮质激素在血中浓度的负反馈调节。
1)下丘脑-腺垂体的调节：下丘脑促垂体区细胞分泌促肾上腺皮质激素释放因子，经垂体门脉运送到腺垂体，促进腺垂体分泌促肾上腺皮质激素，后者随体循环血液到肾上腺皮质束状带，促进糖皮质激素的分泌。
下丘脑促垂体区与神经系统其他部位有联系。因此，体内外环境的变化，如创伤，精神紧张等，可通过一定的途径引起下丘脑促垂体区细胞释放促肾上腺皮质激素释放因子，从而加强腺垂体和肾上腺皮质的活动。
2)反馈调节：血中糖皮质激素达到一定水平时，它反过来抑制下丘脑促垂体区细胞分泌促肾上腺皮质激素释放因子，同时抑制腺垂体分泌促肾上腺皮质激素。通过这种负反馈作用，从而使肾上腺皮质激素在血中的浓度保持相对稳定。此外，腺垂体促肾上腺皮质激素也能抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子分泌。负反馈作用在应激状态下会暂时失效，于是血中促肾上腺皮质激素和糖皮质激素的浓度大大增加，增强了机体对有害刺激的抵抗力。
什么是单基因遗传性高血压
单基因性高血压分类
目前被确认的单基因性高血压共有四种，按其被确认时间依次为：糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症(glucocorticoid remediable aldosteronism,GRA)、Liddle综合征、拟似盐皮质激素过多症(apparent mineralocorticoid excess,AME)和Bilginturan综合征，相信将来还会有新的单基因性高血压被确认。
1 糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症
GRA是第一个被确认的单基因性高血压，患者常表现为中到重度高血压，伴低肾素和低血钾，其主要发病机理是醛固酮大量“异位分泌”导致水钠潴留所致。
2 Liddle综合征
此类患者同样表现为高血压伴低肾素和低血钾，但和GRA患者不同的是，此类患者体内并不存在肾上腺皮质激素的过多分泌。Liddle综合征患者病变位于肾脏，主要发病机理是肾远曲小管和集合管上皮Na+离子通道(ENaC)过度激活导致水钠重吸收过多。ENaC含三个亚基：αβ和γ。
3 拟似盐皮质激素过多症。
AME患者体内并不存在盐皮质激素过多，恰恰相反，这类患者血压异常升高的原因是糖皮质激素过多，主要是皮质醇增多所致。
4 Bilginturan综合征
这类患者并不存在肾素抑制，也不属于盐敏感型。除高血压外，均合并有短指畸形和脑血管异常，常表现为椎动脉分支血管的迂曲。Naraghi等报道一组15例患者，100%合并有脑血管畸形。
糖皮质激素分类
1、短效(的松类): 可的松、氢化可的松(前者在肝内转化为后者才生效)
2、中效(尼松类)：尼松泼尼松、氢化泼尼松(强的松龙)(前者在肝内转化为后者才生效)。
3、长效(米松类)：地塞米松、倍他米松。
4、外用(氟松类)：氟氢可的松、肤轻松。
糖皮质激素小结(记忆方法，八个四)：
1.构效关系有四：基本结构为甾核
1)C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需;
2)C17上有-OH;C11上有=O或-OH;
3)C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱;
4)C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。
2.四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保钠。
1)升糖：促糖原异生;抑制糖的摄取和氧化利用;
2)解蛋：合成¯、加速分解)r(负氮平衡;
3)分脂：脂肪合成¯、分解;脂肪再分布;
4)保钠：水钠潴留;
3.分四类：短效(的松类)、中效(尼松类)、长效(米松类)、外用(氟松类)
4.四大抗作用(超生理剂量)：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克
5.对血液及造血系统的作用，四多一少：红细胞,血红蛋白,血小板,纤维蛋白原增多,淋巴细胞减少
6.不良反应：
(一)四个一：一进，一退，一缓，一反。
1)一进：类肾上腺皮质机能亢进症(柯兴氏综合症)。
2)一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退。
3)一缓：伤口愈合迟缓。 4)一反：停药反跳现象。